Behandling av insulinresistens - effekt på hjertets metabolisme og kontraktile funksjon

Kardiovaskulære komplikasjoner er hovedårsaken til morbiditet og mortalitet i type-2 diabetiske pasienter. I tillegg til økt insidens av mikrovaskulære komplikasjoner er diabetes assosiert med en spesifikk diabetisk kardiomyopati som gir økt risiko for hj ertesvikt og økt mortalitet/morbiditet etter hjerteinfarkt og koronar-kirurgi. Insulin-resistens, som er en grunnleggende patofysiologisk komponent i type 2 diabetes, antas å bidra til en rekke metabolske abnormaliteter. Dette prosjektet har som mål å for ebygge/redusere insulinresistens via metabolsk modellering. I hjerter fra 12 uker gamle db/db mus (etablert modell for type-2 diabetes) er det funnnet uttalt hjertesvikt assosiert med en markert endret metabolisme. Videre er det funnet at behandling av db /db mus med et nytt insulin-sensitiviserende agens (BM 17.0744, PPAR^t agonist) normaliserer systemisk og myokardiell metabolisme. I tillegg resulterer behandlingen i en moderat økning i hjertets mekaniske funksjon. Prosjektet vil nå undersøke om også and re insulin-sensitiviserende agens (bl.a. PPAR<.gamma.> agonister som brukes klinisk) kan forhindre kontraktil svikt, spesielt i forbindelse med ischemi-reperfusjon. Videre vil prosjektet kartlegge mulige molekylære mekanismer bak diabetesindusert hjertesv ikt, og hvorvidt svikten kan forebygges via behandling med "insulin­sensitizers". Spesielt vil prosjektet undersøke endringer i genuttrykket av proteiner som står sentralt i lipid-homeostasen og mitokondrie-funksjonen, og hvorvidt dysfunksjonen i hjer tet kan være assosiert med lipotoksisitet og apoptose.