Immunmodulerende behandling ved HIV-infeksjon - monitorering av behandlingseffekt og virusspesifikke immunresponser

Prosjektet har kartlagt en helt ny signalvei (cAMP -proteinkinase A type I - Csk) som hemmer immunsystemet og hindrer celledeling i hvite blodlegemer. Denne signalveien virker i friske celler som en regulator som hindrer at immunsystemet angriper kroppens egne celler. En kjenner nå komponentene i selve signalveien og vet at den settes sammen i spesielle kolesterol-rike områder av cellemembranen i de hvite blodlegemene. Videre studier retter seg mot å karakterisere ankerproteinene (bl.a. for Csk) som binde r proteinene i signalveien til de spesialiserte membranområdene og å forstå dynamikken i hvordan signalveien skrus av og på ettersom immunsystemet skal eller ikke skal angripe. Prosjektet har vist at denne signalveien er overaktivert hos HIV-infiserte pa sienter og at det bidrar til immunsvikten i de hvite blodlegemene (T celler) hos disse pasientene. I reagensglasset kan immunsvikten i T cellene oppheves med et lite molekyl (proteinkinase A type I-selektiv cAMP antagonist) som blokkerer den signalveien p rosjektet studerer. Til tross for at dagens antivirale behandling er langt mer effektiv enn tidligere, blir pasienten ikke kvitt viruset. Infeksjonen blomster raskt opp om behandlingen avbrytes og behandlingen er livslang. Antiviral behandling medfører og så betydelige bivirkninger og er beheftet med resistensutvikling. Immunstimulerende terapiformer (per idag er ikke slik behandling tilgjengelig) vil kunne bedre immunresponsen hos pasientgrupper med immunsvikt slik at: 1. behovet for antiviral behandl ing reduseres og bivirkinger, resistensutvikling og kostnader begrenses 2. pasientene immunrestitueres og forekomst av opportunistiske infeksjoner og neoplasmer faller 3. optimal kombinasjon av antiviral og immunstimulerende behandling gjør immuns ystemet istand til å etablere immunkontroll eller kvitte seg helt med HIV viruset. Den overordnede målsettingen er derfor om mulig å komme fram til en behandling basert på immunstimulering ved blokkering av PKAI som kan brukes av HIV pasienter i tillegg til dagens terapi. Prosjektet tar sikte på videre å kartlegge immunpatogenesen ved HIV-infeksjon og etablere metoder for måling av HIV-spesifikke immunresponser. Effekt på HIV-spesifikke immunresponser er helt avgjørende for eventuell immunstimulerende b ehandling dersom målet er at pasienten skal bli immunkompetent og drive ut viruset. Prosjektet er nå i ferd med å utvikle og sette opp metoder for å måle immunresponser i T cellekloner med HIV spesifisitet. Prosjektet ønsker å undersøke cytokinekspresjon , proliferasjon og cytotoksisk immunitet. Måling av HIV spesifikke immunresponser vil bli benyttet for å evaluere klinisk effekt av immunstimulerende behandling med f.eks. cAMP analoger og som et verktøy for å studere immunpatogenesen i andre immunceller (monocytter og antigen-presenterende-celler).