Akt-isoform specific treatment approaches for lung cancer

I den vestlige verden dør 1 av 3 personer av kreft, og lungekreft er den vanligste kreftformen. De fleste (85%) lungekreftpasientene diagnostiseres sent i sykdomsforløpet, når det gjerne har oppstått metastaserende tumorer (spredning) som er motstandsdyktige mot kreftbehandling som stråling og cellegift. Det er derfor et betydelig udekket medisinsk behov for å finne nye behandlingsmåter for lungekreftpasienter. Vi har identifisert en ny biologisk faktor som er involvert i resistens mot kreftbehandling i mange former for lungekreft. Denne faktoren er viktig i mesenchymal til epithelial transisjon (EMT), et program som blir utnyttet av kreftceller for å utvikle resistens mot kreftterapi og for å unngå å bli gjenkjent og eliminert av kroppens immunceller. I tillegg har vi funnet at denne faktoren induserer endringer i brystkreftcellelinjer som definerer en sub-type som er aggressive og mindre sensitive til terapi. Vi har også vist at det er essensielt at denne faktoren er kjernelokalisert for at den skal indusere kreft og at å ekskludere faktoren fra kjernen hemmer kreft vekst. I dette prosjektet søker vi å forstå hvilke roller denne faktoren spiller i utvikling av behandlingsresistens i kreft. Vi vil også utvikle nye legemiddelkandidater for å hemme faktoren, og prøve disse ut i eksperimentelle kreftmodeler. Målet med prosjektet er å få innsikt i hvilke biologiske mekanismer som er viktige ved utvikling av resistens hos kreftpasienter og å utvikle nye legemidler til bruk i behandling.

Epithelial-mesenchymal transition (EMT) is an important pathway during embryonic development that allows differentiated epithelial cells to regain plasticity and turn into cells with a mesenchymal phenotype. Inappropriate activation of EMT in tumors is em erging as a predominant pathway in the development of metastases and drug resistance, the two critical traits that underpin most mortality from cancer. We recently identified the protein kinase Akt3 as a key component in the maintenance of EMT and stem c ell-like activity in triple-negative breast cancer (Tiron et al., submitted). Recent studies have shown that Akt3 also plays a role in EMT-dependent alternative splicing in non-small cell lung cancer (NSCLC) (Sanida, 2014) suggesting that nuclear targetin g of activated Akt3 may be a key molecular mechanism of EMT-dependent functions in carcinomas other than TNBC, and in particular in NSCLC with a mesenchymal gene expression phenotype. NSCLC accounts for approximately 85% of all lung cancers, and is often diagnosed late when cancer spreading has already occurred. Most lung cancers cannot be cured with currently available therapeutics, so this disease represents enormous unmet clinical need. In the course of this project we aim to demonstrate that in NSCLC , as in TNBC, Akt3 plays a critical role in cancer EMT and in the associated development of metastases and drug resistance. Objectives 1-3 focus on identifying how often Akt3 is expressed in NSCLC, where it localizes within the cell, and how this correlat es with different subtypes and stages of NSCLC. Objectives 4-7 will demonstrate that experimental disruption of Akt3 signaling results in changes in the growth, invasiveness and drug-resistance of Akt3-expressing NSCLC cell lines in vitro. Finally, in Obj ectives 8-9, we will demonstrate that these results can be extended to the more complex situation that pertains in vivo. Overall we aim to demonstrate that Akt3 represents a novel therapeutic target in NSCLC.