Back to search

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Changing our view of Major histocompatibility Complex (MHC) class I in vertebrates

Alternative title: Et nytt syn på MHC klasse I i vertebrater

Awarded: NOK 10.0 mill.

Project Number:

274635

Application Type:

Project Period:

2018 - 2023

Location:

Partner countries:

Vertebrates have an immune system that recognizes and fights invading pathogens. In the adaptive immune system, Major Histocompatibility Complex class I (MHCI) molecules are crucial as they distinguish between "own" and "foreign". Recognition of foreign peptides such as fragments of viruses, bacteria or other pathogens, initiates appropriate protective response. New data from chicken and humans indicate that the dominant view of the ability of MHCI molecules to bind and present different peptides is overly simplistic. The new data show that MHCI molecules come in many varieties, ranging from generalists to specialists. The generalists can bind a large range of peptides while the specialists only bind one or a few peptides. As a consequence of the number of peptides presented, generalist MHCI molecules induce a broad spectrum of protective T cells while specialists provide a narrow stimulation of T cells. Our project aimed to test whether this principle is also valid in a distantly related vertebrate, Atlantic salmon. Atlantic salmon meets the requirements to test such a hypothesis with a single expressed and highly polymorphic MHCI gene and known links between MHCI alleles and resistance to salmon pathogens. Challenges related to the production of functional antibodies prevented planned tests and conclusive results with regard to the project's main hypothesis. Nevertheless, important discoveries and innovative method development were made. We established a method to characterize MHC peptides from salmon cells and mapped which molecules contribute to producing peptides. We also discovered that the molecule MHCI presents peptides to, T-cell receptor beta (TRB), is encoded by two independent regions in salmon and other salmonids, as opposed to only one region known from all other studied species. This can be of great importance for our understanding of the function of the MHCI molecule in salmonids. TRB and the other gene duplicates from the fourth whole-genome duplication contribute to salmon having a much greater breadth of antigen presentation than other species. Our results formed the basis for two EU applications focussing on further studies of the interaction between MHCI-peptides and T-cells.

For forskersamfunnet: Prosjektet har bidratt med ny kunnskap om MHCI evolusjon både i vertebrater generelt samt i laksefisk spesielt. Det er etablert nye metoder for karakterisering av MHC diversitet som har stimulert tilsvarende forskning i andre vertebrater. MHCVert har bidratt til ny forståelsen av T-celler i laksefisk som kan endre vår forståelse av beskyttende cellulær immunitet. Resultatene danner fundamentet for videre studier av samspillet mellom MHCI og beskyttende cellulær immunitet sammen med internasjonale forskningsmiljøer fra både fisk og landdyr siden. For brukere utenfor forskersamfunnet: MHCVert har bidratt til økt forståelse av MHCI og cellulær immunitet i laks og andre arter, noe som på sikt også vil profittere aktører utenfor forskningsmiljøene. Prosjektet har etablert metoder for karakterisering av MHC diversitet av betydning for forvaltning av utrydningstruede arter og oppdretts selskaper. MHCVert resultatene dannet grunnlaget for to EU søknader hvor vi skal se videre på samspillet mellom MHCI-peptid og beskyttende T-celle responser sammen med andre internasjonale forskere. Denne kunnskapen vil være direkte anvendelig for aktører slik som vaksineindustri.

Vertebrater har et immunsystem som gjenkjenner og sloss mot invaderende patogener. I det adaptive immunsystemet er vevsforlikelighets-antigenene MHC klasse I (MHCI) helt vesentlige i initieringen av immun respons mot fragmenter eller såkalte peptider fra f.eks. virus. Nye data, først funnet i høns men sener også bekreftet i menneske, viser at det rådende synet på MHCI, bundne peptider og immun respons er ufullstendig. MHCI har et bredere spelter av peptid-binding enn tidligere antatt hvor MHCI variantene (allelene) kan klassifiseres som alt fra spesialister til generalister. Spekteret av generalister og spesialister har antagelig utviklet seg for å beskytte mot et bredt spekter av patogener. Vårt prosjekt skal undersøke om det samme prinsippet også gjelder for en vertebrat som er fylogenetisk fjernt beslektet med høns og mennesket, nemlig Atlantisk laks. Betingelsene for at laks kan brukes til å teste denne hypotesen er tilstede med et enkelt polymorft MHCI gen, og kjente koblinger mellom MHCI alleler og resistens mot to ulike patogener. Vi skal karakterisere genvarianter og deres evne til peptid-binding og knytte dette til resistens mot patogenene. Dersom prinsippet med generalister og spesialister også gjelder for Atlantisk laks, er det en rimelig antagelse at dette kan være et generelt prinsipp for vertebrater. Dette ville i så fall endre vårt syn på MHCI og påvirke både avl og konserveringsplaner for fisk så vel som for andre vertebrater.

Publications from Cristin

No publications found

No publications found

No publications found

Funding scheme:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Funding Sources