Automation of clinical genetic variant interpretation

Genetic variant interpretation is a main bottleneck in the implementation of genomic medicine in a robust and scalable manner. In this project we have aimed at making variant interpretation more automatic using a stepwise approach and at the same time improve quality and patient safety. We have developed several ICT products addressing these aims. Some examples include: - Establishment of a national database (VARDE) of interpreted genetic variants from all medical genetics departments in Norway. Norway is one of very few countries who have succeeded in establishing such data sharing on a national level. The results from the data sharing has clearly demonstrated that this has led to a significant improvement in the quality of our variant interpretation and thereby increase in patient safety. - We have developed novel tools (ShinySeg) for segregation analysis which improves the quality of variant interpretation. - We have rationalized our workflows by adding new and improved functionality to our in house developed software for variant interpretation, ELLA. - We have made "background tools" which facilitates the process of continuously updating our bioinformatic pipelines and thereby making it possible to respond quicker to new developments in the field. Examples include the development of a gene panel builder and and orchestrating tool (Maestro). The tools mentioned above are already implemented in diagnostic routine. In addition we have developed a pipeline for calling pharmacogenetic relevant variants automatically from whole genome data. In the year to come we will, in collaboration with the pharmacology department, test this solution on real patients to address patient added value. In total the project has significantly improved the quality and effectiveness of our clinical variant interpretation.

Prosjektet har bidratt til effektivisering og forbedring av genetisk diagnostikk ved avdeling for medisinsk genetikk, Oslo Universitetssykehus gjennom utvikling av nye IKT verktøy. 1. Vi har utviklet en nasjonal datadelingsløsning for deling av tolkete genetiske varianter som representerer en betydelig forbedret kvalitetssikring av genetisk diagnostikk og med det bidrar til økt pasientsikkerhet. 2. Vi har utviklet nytt verktøy for segregasjonsanalyse som gir økt kvalitet på genetisk varianttolkning. 3. Vi har økt funksjonaliteten i vårt egenutviklete tolkningsprogram ELLA som rasjonaliserer og forbedrer diagnostikken. 4. Vi har utviklet verktøy som gjør det enklere og raskere å innføre kunnskapsdrevne endringer i vår arbeidsflyt (genpanelbygger og orkestreringsløsningen Maestro). 5. Vi har utviklet metode for å automatisere uttrekning av farmakogenetisk variasjon fra genomdata. Testing av dette mtp pasientnytte vil bli gjort i samarbeid med farmakologisk avdeling i løpet av neste år.

Dagens metode for kartlegging av DNA molekyler er >100.000 ganger mer effektive enn de vi hadde for femten år siden og innebærer at flere og flere pasienter får kartlagt alle sine gener (=hele sitt genom) som ledd i diagnostisk utredning av sykdom. Genomsekvensering generer flere millioner genetiske varianter som må tolkes for å finne ut om de kan forklare eksisterende sykdommer eller risiko for fremtidige sykdommer. Klinisk genetisk varianttolkning krever i dag mye manuell fortolkning og er den viktigste flaskehalsen for en bredere implementering av genomsekvensering i helsevesenet. I tillegg til å redusere skalérbarheten av genomisk diagnostikk er klinisk variantfortolkning også beheftet med kvalitets- og pasientsikkerhetsutfordringer. Flere studier har vist at en og samme genetiske variant relativt ofte tolkes ulikt i ulike laboratorier. For å øke skalérbarheten av genomsekvensering som diagnostisk verktøy og bedre kvalitet og pasientsikkerhet trenger vi å automatisere mer av varianttolkningsprosessen gjennom utvikling av IKT-beslutningsstøtteverktøy. I dette prosjektet ønsker vi å utvikle ulike slike beslutningsstøttemoduler som vil bli implementert i vårt in-house utviklete IKT-beslutningsstøtteverktøy Ella. Vi vil fokusere på: 1. Reanlayse av historiske variantklassifiseringsdata for å identifisere svakheter ved dagens algoritmer og hvilke deler av prosessen som egner seg for automatisering 2. Utvikling av ny metodologi for å inkludere familiehistorie som en integrert del av varianttolkningsprosessen 3. Utvikling av metodologi for automatisk ekstraksjon av farmakogenetisk informasjon som en integrert del av genomsik diagnostikk.