E!132 - A novel ultrabroad-spectrum ß-lactamase inhibitor (BLI) to secure the efficacy of antibiotics against Gram-negative pathogens

The SECURE project is a collaborative project between four partners in Norway, Sweden and Denmark, headed by Adjutec. Due to overuse of antibiotics, pathogenic bacteria are now increasingly able to defend themselves against antibiotics. Antibiotics are vital medicines in the treatment of infections, but also as preventive treatment in, for example, operations and in cancer therapy. There is therefore a great need for new antibiotics or products that ensure the effect of existing antibiotics. In this project we will develop a drug substance (APC247) that will protect antibiotics from being destroyed by resistance enzymes produced by highly pathogenic bacteria. First, we will test APC247 together with a known antibiotic against a number of resistant bacteria. The experiments will be performed in bacterial dishes and animal models at the Statens Serum Institut in Copenhagen. Then APC247 will be tested alone in animal models to find a safe dose that we can administer to human volunteers. The animal tests may be performed in Italy. The project concludes by testing APC247 in volunteers and will provide us with important data on which dose is safe to use further in clinical trials. Testing in volunteers is done by Clinical Trial Consultants who have a special clinic for such trials in Uppsala. To perform these investigations, we must produce APC247 with the right quality. This will take place at Kappa Solutions in Oslo. We have already tested APC247 against a few resistant gram-negative bacterial strains with promising results. But there's a lot we do not know about how APC247 works. Adjutec will investigate this in collaboration with, among others, the Department of Pharmacy at the University of Oslo. Here we will investigate how APC247 inhibits the bacteria's resistance enzymes, as well as the ability of APC247/antibiotic to trigger development of new resistance mechanisms in the bacteria. The project starts in May 2022 and will be completed by the end of 2024.

Bakterier beskytter seg mot antibiotika bla ved å produserer enzymer. Slike enzymer kan gjøre bakterier resistente overfor alle kjente antibiotika. APC247 er en legemiddelkandidat som inaktiverer resistens enzymer, og skal gis sammen med antibiotika for å opprettholde effekten. I dette prosjektet skal vi optimalisere produksjon, teste effekt og bivirkninger av APC247+antibiotika på resistente bakterier i forskjellige bakteriemodeller og til slutt teste dette i forsøkspersoner. Vi skal først utvikle en god syntesevei for APC247, slik at vi kan levere stoffet i riktig kvalitet og mengde til testing mot resistente bakteriestammer. APC247 er et lite molekyl, men har en krevende syntesevei. APC247 alene og sammen med antibiotika vil bli testet i forskjellige doser og i forskjellige kombinasjoner mot mange resistente bakteriestammer for å se hva slags effekt vi kan forvente av APC247 i dyremodeller. De mest bakteriene som responderer best på behandlingen vil testes videre i infeksjonsmodeller i mus. APC247 skal bare ha effekt på bakterier, ikke i humane celler. Etter å ha definert hvilke resistente bakterier som responderer best kan vi beregne en riktig dose for undersøkelse av bivirkninger i rotte og hund. I tillegg vil det gjøres forskjellige undersøkelser av effekter på dyre- og menneskeceller. Til slutt vil vi ha funnet en akseptable mengder med APC247 og antibiotika som vil definere dosevalget for den første fase 1a undersøkelsen i frivillige forsøkspersoner. I denne studien vil APC247 administreres alene for å undersøke hvordan substansen tas opp, distribueres og skilles ut av kroppen. Undersøkelsen gi svar på hvor høy dose som kan gis før det oppstår uønskede bivirkninger. Disse resultatene vil være utgangspunkt for videre kliniske undersøkelser i forlengelsen av dette prosjektet, for å undersøke bivirkninger og effekt av denne behandlingen. Målet er å få godkjent APC247 kombinert med antibiotika som et nytt legemiddel.