Benefits and Harms of Organized Screening for Breast Cancer

OVERDIAGNOSTIKK AV BRYSTKREFT Før det nasjonale mammografiscreeningprogrammet startet i 1996 fikk rundt 8 % av kvinnene diagnosen brystkreft. Etter at screening er innført i Norge får nå 12-13 % av kvinnene denne diagnosen når DCIS inkluderes. Nesten hele økningen på 4-5 % er i aldersgruppen 50 til 69 år og kom samtidig med innføringen av offentlig screening. Lead-time og overdiagnostikk Overdiagnostikk av kreft er definert som diagnostikk av små svulster som ellers aldri ville blitt til klinisk sykdom i pasienten sin levetid. Lead-time er tiden som en diagnose fremskyndes ved mammografi. Vi har skrevet to artikler om hvordan man kan regne ut lead-time og overdiagnostikk og vi har systematisk sammenliknet de to forskjellige metodene for å beregne overdiagnostikk: excess- insidens-metoden og lead-time-metoden. Begge metodene justerer for tidlig diagnose, men man bruker to fundamentalt forskjellige definisjoner av lead-time, klinisk lead-time og modellbasert lead-time. Det er meget forvirrende og en viktig årsak til all forvirringen som har oppstått rundt overdiagnostikk. Modellbasert lead-time er 2-12 ganger større enn klinisk lead-time. Excess-insidens-metoden justerer bare for de kreftdiagnosene som ville blitt til klinisk kreftsykdom i løpet av pasientens levetid. Lead-time-metoden baserer seg på en antagelse om at alle svulster vokser, og man justerer insidensøkningen under screening også for svulster som ville blitt til kreft etter at pasienten er død. Dette mener vi er misvisende. Dessuten, excess-insidens-metoden gir det samme punktestimatet uansett om man følger opp kvinner i 5 eller 20 år etter at screening er avsluttet, mens lead-time-metoden gir et estimat av overdiagnostikk som går mot null ved lang oppfølging. Underliggende insidensøking og hormonbruk Begge metoder for beregning av overdiagnostikk må justeres for underliggende forandringer i forekomst av brystkreft. De to viktigste faktorene er fertilitet og hormonbruk. I perioden hvor mammografiscreening ble innført, vokste salget av hormoner mot plager i overgangsalderen (HT) dramatisk, og mange har forklart økningen i forekomst av brystkreft på 1990-tallet med økt bruk av HT. I 2003 kom det to randomiserte studier av HT som viste at risikoen for brystkreft var mye lavere enn det som var blitt rapportert i observasjonsstudier: det var ingen effekt av østrogener på brystkreftrisikoen og effekten av kombinasjonspreparater var i 24 % etter seks års bruk. Vi har publisert en artikkel hvor vi sammenlikner insidens etter 14 år med mammografiscreening (2009) med forekomst før screening startet. En fundamental forutsetning for å gjøre denne analysen er at det ikke er noen underliggende økning i forekomst av brystkreft. Dette har vi sjekket ved å studere insidens i aldersgruppen under 45 år, som er konstant i perioden 1991-2009. Dessuten i perioden 1950-90 var dødelighet av brystkreft konstant i Norge, og dermed synes det ikke å være noen holdepunkter for en underliggende økning i brystkreft i Norge. Økningen for infiltrerende brystkreft er på 50 % de første årene med screening, og hvis man legger til DCIS blir økningen på 75 %. I aldersgruppen 70-74 år er det et fall på 10 kreftforekomster i forhold til det forventet antall. Dette fallet forklarer bare 3 % av økningen i aldersgruppen 50-69 år. Vi har brukt eksess-insidens-metoden for å justere for tidlig diagnostikk. Til slutt har vi brukt datafilen fra NFR og analysert brystkreftrisiko i perioden 2004-9 justert for fertilitet og bruk av hormoner. Vi fant ingen effekt av østrogener på risiko for brystkreft, og vi fant at i 2006 var det 6 % langtidsbrukere av kombinasjonspreparater i aldergruppen 50-69 år og disse hadde en fordobling i risiko for brystkreft. De som hadde brukt det mindre enn ett år og nyere brukere i perioden 2006-9 hadde ingen økt risiko for brystkreft. Det er imidlertid et problem i denne datafilen at vi ikke vet hver lenge de hadde brukt hormoner før 2006 og at vi ikke kan justere for mammografi. Et stort antall av dem som ikke gikk til offentlig mammografi gikk til privat mammografi kan vi se i data. For øvrig er forskjellen mellom RR=2,06 (vår studie) og RR i den randomiserte studien (RR=1,70) hos langtidsbrukere minimal. I perioden 2006-13 sank bruken av slike hormoner med ytterligere en tredel (Reseptregisteret) og i 2013 er det rundt 4 % langtidsbrukere. Kalager og medarbeidere publiserte i 2012 at det var 15-25 % overdiagnostikk i det norske screeningprogrammet. De brukte lead-time-metoden. Deres estimat på 25 % overdiagnostikk tilsvarer 50 % når man bruker excess-insidens-metoden, og dette tilsvarer en økning fra 200 til 300 brystkreft per 100,000 kvinner som inviteres til screening.

Cancer screening is a double-edged sword. On the one hand, screening may offer the opportunity to detect aggressive cancers early - at a point in time when treatment may be more effective - and thereby to reduce subsequent morbidity and mortality. On the other hand, screening may detect harmless cancers that would otherwise never have become apparent and lead to unnecessary treatment. The main aim of this research proposal is to use register-based data from breast cancer screening in Norway, Denmark and S weden to explore the level of overdiagnosis and its causes and consequences. In addition we will explore important sub aims by attacking the four questions: 1) Is there a relative increase in the number of women treated with a) mastectomy, b) lumpectomy, c) radiotherapy, d) tamoxifen and e) adjuvant chemotherapy? 2) Does a simulation model of the relationship between the trends in incidence, clinical staging and mortality of breast cancer in Norway from 1975 to present suggest that screening is associate d with the emergence of tumors with low malignancy potential. 3) Does the cumulated incidence of breast cancers and DCIS in comparable cohorts of women screened biennially during follow-up, or screened only once or twice at the end of follow-up suggest th at overdiagnosed tumors regress spontaneously? 4) Does a nested case-control study of the histopathology of small screen-detected cancers support the proposition that screening preferentially detects clinically insignificant tumors?