Tilbake til søkeresultatene

KREFT-Offentlig kreftprogram

CD20-specific T cell receptors in gene therapy of leukemia and lymphoma

Tildelt: kr 7,6 mill.

Prosjektnummer:

193283

Søknadstype:

Prosjektperiode:

2009 - 2015

Midlene er mottatt fra:

Samarbeidsland:

T-cellereseptorer kan sammenlignes med målstyrte raketter, og utgjør den delen av T-cellene som gjør dem i stand til å gjenkjenne og drepe virusinfiserte celler med stor effektivitet og spesifisitet. Derfor kan T-celler effektivt kurere influensa uten bivirkninger. Prosjektet utnytter disse egenskapene ved T-celler til å drepe kreftceller. Siden kreftcellene, til forskjell fra virus, ofte ignoreres av T-cellene, benytter vi forskjeller i vevstype-molekyler for å få T-cellene til å respondere effektivt mot egne proteiner. Dermed kan vi få T celler til å angripe normale proteiner som er selektivt uttrykt på celletypen som kreften utgår fra. Dette utgjør et nytt immunologisk konsept som har vist seg svært effektivt i våre studier. Ved hjelp av denne strategien har vi generert en rekke T-cellereseptorer som gjenkjenner det B-cellespesifikke proteinet CD20, som er uttrykt i lymfekreft og leukemi. Vi vil overføre genene for slike T-cellereseptorer til pasientens T celler. Dette kan gjøre dem om til celler som effektivt kan gjenkjenne og drepe lymfekreftceller etter re-infusjon til pasienten. I prosjektet har vi: 1) klonet en rekke CD20-spesifikke T-cellereseptorer inn i vektorer som tillater genmodifikasjon av T celler, 2) testet og identifisert hvilken metode og hvilken vektor som gir mest effektiv genoverføring til T cellene (modifisert med musekonstante deler, ekstra cysteinbroer og codon optimisering), 3) etablert ekspansjonsprotokoller for T cellene, 4) testet og sammenlignet en rekke CD20-spesifikke reseptorer etter at de er satt inn i T celler fra perifert blod. Dette har resultert i at vi har identifisert to kandidatreseptorer som begge medierer effektivt drap av leukemi- og lymfekreftceller (cellelinjer og pasientceller) samtidig som de sparer celler med opprinnelse fra en lang rekke organer i kroppen, 5) etablert en musemodell for testing av efficacy av humane genmodifiserte T celler som uttrykker CD20 spesifikke T cellereseptorer, og startet etablering av en musemodell for safety.

The main objective of the project is to treat leukemia and lymphoma patients with gene therapy. We will conduct a clinical trial using a T cell receptor (TcR) targeted at CD20 that mediates highly efficient killing of primary human leukemia cells. T cell- mediated killing is independent of p53, as opposed to chemotherapy or monoclonal antibodies. Rather than seeking a cancer-specific response, we have developed an innovative approach to generate T cells that recognize peptides from cell type-restricted pro teins. To overcome tolerance to wild-type human proteins, T cells are exposed to peptides in the context of a foreign HLA-molecule. We have established that this is a highly efficient method to generate T cells that specifically recognize the B cell-restr icted antigen CD20 and that kill primary chronic lymphocytic leukemia cells with unprecedented efficiencies. From these cells we have now cloned a number of TcRs. The present application seeks funding for a phase I/II clinical trial that will include pati ents with small lymphocytic lymphoma or follicular lymphoma. The TcRs can be used to treat HLA-A*0201+ patients (50% of Caucasians). The primary end point is safety/tumor response rate. The preclinical phase involves optimization of the protocols for T ce ll expansion and large-scale gene transfer of CD20-specific TcRs to T cells. We will transfect the cells by electroporation with mRNA encoding the TcR. This method has been used in many clinical protocols at Radiumhospitalet, is documented to be safe and leads to transient expression. Research will be performed to maximize TcR expression, and to investigate if expression of molecules that direct T cell migration will improve homing to tumor areas. An innovative, stepwise trial design will ensure that info rmation is gathered along the way and that each patient will serve as his/her own control.

Budsjettformål:

KREFT-Offentlig kreftprogram

Finansieringskilder