Researcher project: Interplay between environmental contaminants, genes and diet in obesity and intestinal cancer

En parallell økning i overvekt/fedme og ulike krefttyper er sett de siste tre tiår. Fedme antas å øke risikoen for kreft, inkludert tarmkreft, men mekanismene er uklare. Samtidig har vi blitt utsatt for mer forurensende stoffer i miljøet (miljøkontaminanter). Vi har studert sammenhengen mellom fedme, forårsaket av en genfeil (mutasjon) eller av fettrik kost, og tarmkreft. Dette er gjort bl.a. i en ny dyremodell laget ved å krysse en veletablert modell for tarmkreft (Min-mus) med en mus som utvikler fedme fordi den mangler hormonet leptin som styrer matinntak og energiforbruk (ob-mus). Prosjektet hadde tre problemstillinger: 1) Øker fedme i voksne dyr spontan (arvet) tarmkreft og tarmkreft forårsaket av stekemutagenet PhIP, som dannes i stekt kjøtt og fisk. 2) Påvirker fedme tidlig i livet utvikling av fedme og følsomhet for miljøkontaminanter som voksen. Dette ble studert i avkom av Min-mus hunner som fikk fettrikt fôr under ulike perioder i livet. 3) Ved eksponering under fosterlivet, vil miljøkontaminantene PFOA eller PFOS, som bl.a. fins i matemballasje, øke fedme og følsomhet for andre stoffer som voksne. I 1) fant vi at mus med mutasjoner i begge kopier av leptin-genet og som totalt mangler leptin, utviklet kraftig fedme. Fedmen økte enda mer med fettrikt fôr. Musene uten leptin med fedme hadde også høyere antall svulster i tynntarmen, og antallet svulster økte med fett-rikt fôr. Blodsukkerreguleringen var forstyrret og insulin i plasma var økt i musene med fedme, og dette ble forverret med fett-rikt fôr. Det var en klar sammenheng mellom fedme forårsaket genetisk og via kosten, forstyrret blodsukkerregulering og tarmkreft. Musene med fedme hadde også økt plasma-nivå av TNFalfa, en markør for betennelse. Mus hvor bare en kopi av leptin-genet var skadet, og som produserte noe leptin, hadde litt økt kroppsvekt, men normalt blodsukker og antall tynntarmsvulster. I 2) fant vi at mus som ble utsatt for fettrikt fôr via mor tidlig i livet, dvs. som foster og i dieperioden, hadde økt kroppsvekt og flere svulster i tynntarmen som voksne. Blodsukkeret var ikke påvirket av denne tidlige eksponeringen, slik som ved eksponering som voksne. I 3) fant vi at eksponering for PFOA eller PFOS under fosterlivet ikke gav økt kroppsvekt, forstyrret blodsukker eller flere svulster i tynntarmen hos musene som voksne.

The prevalence of both obesity and colorectal cancer has increased substantially in the last decades. Simultaneously have humans been exposed to increasing amounts of environmental contaminants. Three fundamental questions related to the interplay between environmental contaminants, genes and health outcomes, obesity and intestinal cancer, will be studied in this project. The question whether genetical or diet-induced obesity can affect food mutagen-induced or spontaneous, via mutation in the tumor suppre ssor gene adenomatous polyposis coli (Apc), intestinal tumorigenesis in adult mice, will be studied in a new double mutant Apc x ob mouse model. The obesity will be induced genetically via mutation in the ob (obese) gene coding for the hormone/cytokine le ptin, or through administration of an obesogenic diet. The next question is whether obesogenic conditions in utero and in early life can affect the risk of developing obesity as well as increase the susceptibility for environmental contaminants causing in testinal cancer in the offspring. The third question which will be studied is whether in utero exposure for environmental contaminants, i.e. endocrine disruptors such as perfluorooctanoic acid and bisphenol A, can increase the risk of developing obesity a s well as increase the susceptibility for other environmental contaminants in the offspring. Mechanisms for how obesity affects intestinal tumorigenesis and how environmental contaminants may contribute to obesity will be studied along two main hypotheses , via insulin resistance/hyperinsulinemia and/or inflammation. The information obtained in this project will increase the understanding of the mutual causal relationship between obesity and susceptibility for environmental contaminants, causing intestinal cancer. The results obtained will also be very useful in human risk assessment of substances such as perfluorooctanoic acid, for which data on toxic effects and dose-response relationships are still lacking.