Tilbake til søkeresultatene

KOSK-II-Katalyse og org.synt.kjemi II

Synthesis, molecular modelling and biological evaluation of protectin D1 and analogs

Tildelt: kr 2,8 mill.

Inntak av omega-3-fettsyrer som eicosapentaensyre (EPA) og docosaheksaensyre (DHA) har i flere studier vist å gi positive helseeffekter. Disse omega-3-fettsyrene finnes i tran og fet fisk. De eksakte molekylære årsakene til disse positive helseeffektene e r ennå ikke klarlagt. Ny forskning utført av gruppen til professor Charles N. Serhan, Harvard Medical School, har vist at EPA og DHA omdannes til hydroksylerte derivater i mennesker og dyr. Disse hydroksylerte omega-3-fettsyrederivatene har i musemode ller og i kliniske studier vist meget gunstige og potente effekter i demping av inflammasjon. Inflammasjon gir opphav til en rekke sykdommer. Effektene fra de hydroksylerte derivatene er mye sterkere sammenlignet med effektene man ser fra både EPA og DHA. Særlig interessant er observasjoner som viser at de hydroksylerte derivatene hindrer utviklingen av nevrodegenerative sykdommer som Parkinson og Alzheimers sykdom. Protectin D1 er et eksempel på et hydroksylert omega-3-fettsyrederivat. Protectin D1 danne s i nano- til mikrogrammengder i levende systemer når inflammasjon oppstår. Ukontrollerte inflammasjonsprosesser kan føre til nevrodegenerative sykdommer. Syntetisk organisk kjemi blir da nødvendig for å sikre nok mengder av protectin D1 for biologiske st udier og ikke minst kliniske studier. Protectin D1 er for tiden i kliniske studier som et mulig nytt legemiddel mot Parkinson sykdom. I dette KOSK-II finansierte prosjektet har protectin D1 blitt fremstilt ved Farmasøytisk institutt, Universitetet i Os lo. Protectin D1 kan eksistere i 256 mulige tredimensjonale strukturformer. Essensielt for de gunstige biologiske effektene som protectin D1 viser, er at den tredimensjonale strukturen må være lik den naturen lager; avvik fra denne gir en drastisk reduks jon i biologisk aktivitet. I dette prosjektet er kun den korrekte strukturen av protectin D1 fremstilt. Dette har blitt bekreftet ved å sammenligne autentisk protectin D1 isolert fra levende materiale med syntetisk protectin D1 fremstilt i Oslo. Videre har også flere analoger av protectin D1, som i museforsøk viser de samme gunstige egenskapene med å dempe inflammasjon, blitt fremstilt som del av dette prosjektet. Dette har gitt mye nyttig informasjon som kan anvendes i utviklingen av nye potensielle l egemidler mot nevrodegenerative sykdommer, herunder Parkinson og Alzheimers sykdom. Det eksperimentelle organisk syntetiske arbeidet har blitt utført ved Farmasøytisk institutt, legemiddelkjemi, mens biologisk testing i musemodeller har blitt utført v ed Harvard Medical School, Boston, i gruppen til professor Charles N. Serhan. Samarbeidet mellom disse to gruppene vil nå fortsette. I lang tid har inntak av tran og fet fisk vært ansett som helsebringende. Først nå har kunnskapen om de molekylære årsa kene bak de helsebringende effektene, begynt å bli klarlagt. Det er spennende at et norsk forskningsmiljø bidrar til denne nye forskningen og kunnskapsbasen, spesielt siden Norge har en lang og sterk tradisjon innen fiske og fiskeforedling.

Epidemiological studies have linked fat fish consumption to lower rates of neurological diseases such as Alzheimer's disease. Fish contains high levels of omega-3 polyunsaturated fatty acids such as eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid. Recently several lines of evidence indicate that docosahexaenoic acid acts in the brain via anti-apoptotic, neurotrophic pathways and anti-inflammatory pathways. In the body and especially the brain, docosahexaenoic acid is converted to a class of molecules terme d protectins that have anti-inflammatory properties. The most potent compound was protectin D1. In this research proposal we will prepare this polyunsaturated fatty acid derived natural product named protectin D1, but also some of its analogs. The natural product and its analogs will be submitted to molecular modelling and biological testing, and the biological testing will inform us if protectin D1 and its analog may be potential drugs against neurological diseases, for example Alzheimer's disease. With full knowledge of the physiological role the protectins have on neuroinflammation, control of a number of maladies, such as Alzheimer's disease, disease may be possible.

Budsjettformål:

KOSK-II-Katalyse og org.synt.kjemi II