Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Small RNAs and DNA repair in Mycobacterium tuberculosis adaptive responses

Tildelt: kr 3,8 mill.

Tuberkulose (TB) er en av verdens mest utbredte infeksjoner, som tar nesten 1.3 millioner liv og forårsaker 8.7 millioner infeksjonstilfeller årlig. Årsaken er Mycobacterium tuberculosis (Mtb), som infiserer 1/3 av verdens befolkning og har forårsaket flere dødsfall enn noen annen mikrobe. Behandlingen er avhengig av antibiotika, men en alarmerende økning i motstandsdyktighet (resistens) hos Mtb mot de fleste typer antibiotika er et stort terapeutisk problem og en alvorlig global helsetrussel. Mtb er en bakterie som oppholder seg inne i menneskets spiseceller (makrofager). I makrofagene blir bakterien utsatt for betydelig oksidativt og nitrosativt stress som kan skade blant annet arvestoffet (DNA). Det er viktig at DNA-skader blir reparert for å unngå mutasjoner, da de kan gi antibiotikaresistens hos bakteriene. Dette prosjektet har fokusert på en gruppe DNA reparasjonsenzymer, kalt DNA helikaser, som åpner og kveiler opp det sammenrullete DNAet så det kan bli reparert. Vi har for første gang karakterisert strukturen og funksjonen til helikasene RecG og DinG i Mtb. Vi har oppdaget unike strukturelle og biokjemiske trekk ved disse enzymene, som kan forklare Mtb-bakteriens resistensutvikling. Vi har også analysert alle RNA-molekylene som uttrykkes under genotoksisk stress i Mtb, og har oppdaget helt nye små ikke-kodende RNA-molekyler (ncRNAer) som responderer når Mtb er utsatt for oksidativt og nitrosativt stress. Karakteriseringen av kodende RNAer og ncRNAer forklarer viktige deler av Mtb-bakteriens tilpasningsevne og bidrar til forståelsen av sykdomsutviklingen ved TB. Nå undersøkes Mtb-varianter og -mutanter videre, også i makrofager og musemodeller. Oppdagelsene i prosjektet TBadapt baner vei for å bruke helikaser og ncRNA som potensielle innovative mål for utvikling av nye antibiotika mot TB, samtidig som funnene er viktige for vaksineutvikling.

The incidence of tuberculosis is re-emerging as a public health problem worldwide with a majority of cases in developing countries. Strikingly, only meagre efforts have been invested in this field despite the emergence of increasingly resistant strains of Mycobacterium tuberculosis (Mtb). To combat this growing problem, we seek to understand the molecular mechanisms for adaptability and genome maintenance in intracellular survival of Mtb. We will pursue the hypothesis that the current TB epidemic is fuell ed by the evolution of increasingly resistant variants of Mtb, driven by sub-optimal application of its control measures, namely BCG vaccination and anti-TB treatment. As TB drug treatments apply selective pressure, we postulate that hypermutating strains are likely to emerge under these stress conditions, perpetuating the selection of multidrug resistant (MDR-) and extensively drug-resistant (XDR-) Mtb strains. Genome sequencing of Mtb has revealed the potential proteins and genetic diversity of this pre valent human pathogen, yet little is known about its genome dynamics, transcriptional organization and noncoding RNA output. Based on this rationale, we will define the global Mtb transcriptome and search for small RNAs as well as characterize selected im portant Mtb helicases which are not previously characterized, namely DinG and RecG. The small RNAs and helicase targets have in common that they are stress-induced and functionally critical for maintaining Mtb genome integrity and adaptation under challen ging conditions. By using state-of-the-art bioinformatics, molecular and genetic approaches, characterisation of Mtb helicases and small RNA will be performed. Thereby, we will target the fundamental forces driving TB drug resistance development. The outc ome will be novel insight into the dynamics of Mtb transcriptomics and genome maintenance, providing significant novel information required to control this major pathogen in the coming decades.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol