Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

The complement system and the CD14/TLR4/MD2 complex as targets for therapy in sepsis.

Tildelt: kr 8,1 mill.

Prosjektet tar sikte på å utvikle et nytt terapeutisk regime ved tilstander hvor det medfødte immunapparatet er over-aktivert og gir opphav til alvorlig sykdom, slik man ser det ved sepsis (blodforgiftning). Vi har i tidligere studier vist at hemming av to viktige grener av immunapparatet, komplementsystemet og TRL-systemet, i stor grad bremser den uheldige aktiveringen utløst av bakterier og andre fremmede stoffer i reagensglasset. Spesielt gir kombinert hemming av disse systemene en god effekt. Vi har i dette prosjektet karakterisert flere aktuelle hemmere av disse systemene. Spesielt har vi funnet at et stoff som kalles coversin (OmCI) effektivt hemmer komplementfaktor 5 både hos gris og menneske. Dette stoffet har vi benyttet i en grisemodell for sepsis som vi tidligere har utviklet og funnet at det har gunstige effekter både på inflammasjon og hemostase. Videre har vi arbeidet med et antistoff som er rettet mot CD14, som er et sentralt molekyl i TLR-systemet og sammenlignet dette med andre hemmer av TLR-familien, som anti-MD2. Vi har funnet at hemming av CD14 er spesielt effektivt i å hemme den ugunstige aktiveringen og at kombinasjonen av å hemme komplement og CD14 er spesielt effektivt ved sepsis hos gris. Videre har vi laget rekombinante antistoffer mot både gris og humant CD14, basert på en IgG2/4 kimer, som ikke har de ugunstige effektene som de originale antistoffene hadde. Resultatene oppnådd så langt i prosjektet har resultert i 21 artikler i anerkjente tidsskrifter (hvorav 6 i Journal of Immunology). Det siste arbeidet publisert av stipendiaten som førsteforfatter på prosjektet viste hvorfor tidligere studier utført for å behandle blodforgiftning med hemmere av det medfødte immunapparatet ikke har funger og ble publisert i det anerkjente tidsskriftet Journal of Infectious Diseases. I tillegg har prosjektet medført 35 ander presentasjoner i form av abstraker, postere og foredrag på nasjonale og internasjonale kongresser.

The complement system and the Toll-like receptors are two main innate recognition systems initiating the host response to exogenous and endogenous molecular patterns leading to danger signalling. The response is characterized by an inflammatory reaction w ith a broad range of biological mediators expressed on cell surfaces or secreted from the cells. Complement is a protein cascade systems, which normally acts locally and under controlled conditions to prevent the host and to maintain tissue homeostasis. H owever, it is a double-edged sward in the sense that improper or excessive systemic activation, as seen in sepsis, may contribute to the breakdown of homeostatic mechanisms leading to a serious inflammatory response syndrome with multiple organ failure an d irreversible septic shock. Novel agents blocking complement activation has reduce the inflammatory reaction and improved survival in animal models of sepsis, but clinical studies are missing. Activation of the Toll-like receptor system potently induces a number of inflammatory reactions, with the LPS-recognition CD14/TRL4/MD-2 complex as a an essential actor in sepsis induced by Gram-negative bacteria. We have recently shown that a combined inhibition of complement and CD14 virtually abolish all inflamm atory mediators induced by Gram-negative bacteria in a human whole blood model of sepsis. Thus, we hypothesize that combined inhibition of these two essential upstream recognition systems might be an appropriate strategy for future therapy of sepsis. This hypotheses will be tested in vivo, using a pig model established in our laboratory, and in mouse and baboon sepsis models established in the groups of our international collaborators.

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Finansieringskilder