Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Compartmentation of receptor-mediated cAMP and cGMP signalling in normal and failing hearts. Implications for treatment of heart failure

Tildelt: kr 7,7 mill.

Hjertesvikt er en alvorlig sykdom hvor hjertets pumpefunksjon er svekket, og kan f.eks. skyldes hjerteinfarkt eller langvarig høyt blodtrykk. Hjertesvikt kan føre til forskjellig grad av redusert yteevne, pusteproblemer og væskeansamling i kroppen. Etter som flere og flere pasienter overlever akutt hjertesykdom, f.eks. hjerteinfarkt, og lever videre med et skadet hjerte, øker forekomsten av hjertesvikt i befolkningen. Ny forståelse av sykdomsmekanismene ved hjertesvikt har ført til bedre behandling og økte leveutsikter for pasienter med hjertesvikt. Spesielt har man forstått at kroppen tilpasser seg hjertets reduserte pumpefunksjon med kompensasjonsmekanismer som på kort sikt kan være hensiktsmessige, men som på lang sikt viser seg å være skadelige for hjertet og forverrer hjertesvikten. Moderne hjertesviktbehandling, bl.a. med betablokkere, er basert på denne forståelsen og tar sikte på å motvirke slike uheldige mekanismer. Vi har i den senere tiden oppdaget en effekt av serotonin ved hjertesvikt som ikke ses i friske hjerter. Analogt med betablokkere har vi vist at serotoninblokkere (5-HT4-antagonister) vil kunne motvirke uheldige mekanismer ved hjertesvikt. I dette prosjektet har vi utdypet forståelsen av serotonins signaleringsmekanismer ved hjertesvikt og sammenlignet disse med signaleringsmekanismene for adrenalin og prostaglandiner. Spesielt har vi studert proteiner som bidrar til at signalene fra forskjellige stimuli gir forskjellige effekter på hjertemuskelcellenes kontraksjonsevne, selv om de til dels benytter samme signalsystemer inne i cellene.

Better treatment of heart failure (HF) is needed, and must rest upon a better understanding of the mechanisms of myocardial function and HF development. It is well established that classical beta-adrenergic signalling is deleterious and increases mortalit y in chronic HF patients. Beta-adrenoceptors (AR) signal through cyclic AMP (cAMP) and several lines of evidence indicate that increasing cardiac contractility through cAMP-mediated signalling is energetically expensive and therefore should be avoided in chronic HF. However, other receptors (e.g. 5-HT4 serotonin receptors and prostaglandin receptors) also utilise cAMP as a second messenger. Whereas 5-HT4 receptors in many respects behave like beta-AR (but with important differences to be explored in this research), prostaglandin receptor stimulation gives different functional consequences, and recent research indicates that different receptors increase cAMP in different functional intracellular compartments. Our recent results indicate that cyclic GMP ( cGMP), produced in the heart by stimulation of receptors for natriuretic peptides as well as nitric oxide (NO), also displays differential functional compartmentation with different functional consequences. Specifically, cGMP produced following NPR-B rece ptor stimulation reduces the degradation of cAMP through phosphodiesterase inhibition and thus enhances potentially deleterious cAMP-mediated signalling. With new methodology allowing studies of cAMP and cGMP production at the subcellular level combined with studies of protein-protein interaction, we will now determine the intracellular compartmentation of cAMP and cGMP in cardiomyocytes following stimulation of different receptor systems and relate these different intracellular compartments of cAMP and cGMP to functional effects in the heart, primarily regulation of contractility. Results from animal experiments will be verified in human heart tissue and the research will have relevance for treatment of HF.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Finansieringskilder