Transmaternal exposure to bisphenol A and phthalates and the development of type 1 diabetes

Jeg har eksponert mus (NODmus)som spontant utvikler autoimmun diabetes type 1 (T1DM)for bisfenol A (BPA)og en miks av ftalater som ligner en normal human eksponering. Resultat tyder på at det fremst er BPA som har negativ effekt i pancreas (redusert makrofagfunksjon og antall makrofager i pancreas, samt gir økt antall apoptotiske celler i pancreas) og øker utviklingen av diabetes i disse musene. Ftalat-eksponering alene har ikke denne effekten og sammen med BPA blir noen av BPA-effektene redusert medans andre, systemiske effekter som cytokinfrisettning og betennelse i pancreas blir forsterket. En grunn til at mikser kan ha andre effekter en enkeltstoff alene er at det kan bli en høy total konsentrasjon av hormonhermande substanser som kan gi forandring på hormonnivå og andre effekter (for eksempel økt insulinutskillelse eller styrket motstand mot apoptossignalering i beta-celler i pancreas) en ved lavere eksponeringsnivåer. Vi har sett at BPA påvirker makrofagfunksjonen negativt (reduserer fagocytose) også ved in vitro-forsøk i peritoneale makrofager fra både NODmus, vild type mus og rotte, fra begge kjønn og både unge og voksne dyr. En av makrofagenes viktigste funksjon i pancreas er å rydde apoptotiske celler, som ellers tiltrekker seg immunceller og forverrer inflammasjonen i pancreas. Det er denne betennelsen, insulitten, som er grunnen til autoimmun nedbrytning av insulinproduserende beta-celler i pancreas og videre utvikling av T1DM. Vi har nå også sett at BPA kan gi en lignende men svakere effekt i makrofager in vitro, isolert fra mennesker. Grunnen til at vi ser en svakere effekt tror vi er fordi at man må bruke monocytter fra perifert blod som deretter differensieres til makrofager i cellekultur og disse cellene er ikke helt likeverdig makrofager fra buken/peritoneum. For å sammenligne metodeforskjellene/celleforskjellene har vi vist at perifere monocytter fra rotte, differensiert til makrofager in vitro viser lik følsomhet for BPA som de humane. Det vill si at primære makrofager fra peritoneum er mer følsomme for miljøkjemikalier en differensierte makrofager fra blod fra rotte og dette kan muligens også være likt for menneske. Vi har også sett at ikke bare BPA, men også noen av de perfluorerte stoffene(PFAS: PFUnDA og PFDA)kan ha negativ effekt på makrofagfunksjon in vitro. Vi har også analysere om disse kjemikaliene induserer celledød og de høyeste dosene gir noe cellecytotoksisitet og kan forklare en svekket makrofagfunksjon som i sin tur gir økt apoptosesignalering og akselerert insulitt.

The Scandinavian countries have the highest prevalence of type 1 diabetes in the world with a steady increase in Norway of 600 new cases yearly. Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is an autoimmune insulin-deficiency due to destruction of insulin-producing be ta-cells. It is the most common type of diabetes in children and is induced by various environmental factors acting on a genetic predisposition. There is a parallel occurrence of increased diabetes prevalence and a high exposure burden of endocrine disrup tors (EDs), leaking from consumer products, over the last decades. Continous presence of these chemicals in urine from adults, children and even infants reflects a constant exposure to EDs. The aim of the proposed project is to investigate the effect of EDs on the development of T1DM. We will investigate the effect of combined exposure to some of the most commonly found EDs, bisphenol A, di(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP), diisobuthyl phthalate (DIBP), dibuthyl phthalate (DBP) and benzyl buthyl phthalate (BBP), in a mouse model for T1DM. Non obese diabetic (NOD) mice spontaneously develop T1DM and we will monitor if the selected endocrine disruptors have an impact on the time of onset and insidence of the disease. To enable fetal and early life exposure w e will expose pregnant and lactating mice. Progression of T1DM in pups will be monitored through measurements of blood glucose, autoantibodies, proinflammatory cytokines and immuno-phenotyping of peripheral lymph nodes. The degree of insulitis in the panc reas and the amount of apoptotic beta cells will be evaluated. Furthermore, the mechanisms involved in beta-cell death will be investigated ex vivo in pancreatic islets and in a beta cell-line in vitro. The knowledge gained in this project will help to improve toxicological evaluations and health hazard assessment of EDs since there is limited knowledge on immunological effects of transmaternal exposure to a combination of these chemicals.