Tilbake til søkeresultatene

BEDREHELSE-Bedre helse og livskvalitet

Effects of realistic mixtures of mould and mycotoxins on the immune system and assessment of human exposure

Tildelt: kr 5,0 mill.

Prosjektnummer:

213087

Søknadstype:

Prosjektperiode:

2012 - 2016

Geografi:

Samarbeidsland:

Korn inneholder mange ulike biologiske og kjemiske forurensninger, som muggsopp, mykotoksiner og bakterier. Mennesker blir derfor eksponert for blandinger av mange forskjellige forurensninger når de spiser kornprodukter. Korn som er naturlig infisert med Fusarium muggsopp er giftigere enn korn tilsatt samme mengde rent toksin. Mykotoksinet deokynivalenol finnes i tilnærmet alle prøver av korn og kornprodukter. Det er godt dokumentert at immunsystemet påvirkes av mange mykotoksiner. Prosjektet har studert effektene av utvalgte soppmetabolitter i korn og av lipopolysakkaride (LPS- en komponent i celleveggen til gram negative bakterier) alene og i blandinger i cellemodeller som representerer immunsystemet. Monocytter er immunceller som kan utvikles (differensieres) til makrofager og dendrittceller (DC). Makrofager finnes i minst to ulike former, proinflammatoriske M1 og antiinflammatoriske M2 celler. Vi har funnet at mykotoksinet enniatin B gjør at makrofagceller fra mus (RAW264.7) utvikler seg til M2 makrofager, mens AOH gjør at de utviklet seg til M1/DC lignende celler. DON gav ikke noen differensiering av disse cellene. Ved først å eksponere cellene først for LPS, en markør for infeksjon med gram-negative bakterier, observerte vi en potensierende virkning på Enniatin Bs effekt på økning i produksjon av det proinflammatoriske signalmolekylet IL-1beta. Dette er et molekyl som aktiverer immunresponser. LPS hadde ikke en slik potensierende effekt på virkningen av DON i denne modellen. For å bekrefte funnenes relevans for mennesker ble lignende studier gjort tilsvarende makrofager fra blodgivere. Makrofager eksponert for mykotoksinet alternariol (AOH) utviklet seg til DC-lignende celler, mens Enniatin B og DON ikke hadde noen effekt i denne modellen. Men i motsetning til i funnene fra studiene på RAW cellelinjen så gav DON en økning i IL-1beta produksjon i celler først behandlet med LPS mens enniatin B ikke hadde noen effekt i disse cellene. Vi har funnet at mykotoksinet AOH også fører til økt autofagi i RAW celler. Autofagi er en regulert nedbrytning av bestanddeler i celler som proteiner og organeller, gjerne proteiner og organeller som ikke lenger er funksjonelle. Dette er en prosess som må være godt regulert for å opprettholde cellenes funksjon og kontroll slik at endringer i dette kan få alvorlige virkninger. På grunn av den ulike responsen i RAW cellelinjen og i celler fra blodgivere gikk vi over til å studere den humane monocyttcellelinjen THP-1. De ulike soppmetabolittenes evne til å påvirke utviklingen til ulike typer immunceller med ulike funksjoner og produksjonen av signalmolekyler i immunsystemet (cytokiner) som også påvirker immunsystemets funksjon på ulike måter har blitt karakterisert med og uten stimulering med LPS. Vanlig forekommende mykotoksiner påvirker dannelsen av på ulike måter, der noen øker enkelte signalmolekyler, mens andre har liten effekt eller påvirker andre signalmolekyler. Vi har også studert effektene av blandinger av lave mengder av mykotoksiner på utviklingen av immunceller og på produksjon av signalmolekyler. Differensieringsprosessen av immunceller til ulike celler med ulike funksjoner immunsystemet ble påvirket ved de laveste konsentrasjonene av mykotoksiner. Effekter av blandinger ble derfor studert på denne differensieringsprosessen. Resultatene tyder på av blandingene hovedsakelig har en additiv effekt, det vil si at effektene av hvert enkelt toksin i blandingen kan summeres. Men kombinasjonen av zearalenon og AOH kan har en svak synergistisk effekt i denne modellen. Vi har også analysert forekomsten av DON og dets metabolitter i humane urinprøver. De aller fleste prøvene inneholder DON og/eller metabolitter av DON. Det er også satt sammen data for forekomst av DON i norsk mat og en database med hva personene som har donert urinprøver har spist. Beregninger av hvor my DON personer har spist og korrelasjoner med nivåer i urin vil bli ferdigstilt i høst, og det vil bli gjort en sammenstilling av hvilken risiko inntaket av mykotoksiner fra korn utgjør for helsen i den norske befolkningen.

Cereals are infected by a range of biological and chemical contaminants, including fungi, mycotoxins such as DON and HT-2 toxin, bacteria and protozoa. Humans ingesting cereals are therefore exposed to a mixture of contaminants. DON is present in almost a ll samples of cereal-based food. Previous estimations of the dietary exposure in Norway indicate that groups of the population may have an intake close to or exceeding the Tolerable Daily Intake; and the levels in grains seems to increase. An improved est imate of the human exposure is therefore needed to ensure that the levels are safe. Samples of human blood and urine from individuals with a known diet will be analysed for mycotoxins. A database on trichothecenes in food will be made. The intake of trich othecenes will be estimated from both biomonitoring and food data and major sources of trichothecenes in the diet identified. The estimated intake will be compared with the TDIs. The effects of DON and the sum of T-2 toxin and HT-2 toxins occurring at dos es realistic for humans are feed refusal, gastrointestinal disturbances, impairment of the immune system and the reduced formation of blood cells. Naturally infected grains are more toxic than feed with the corresponding levels of pure toxin, suggesting s ynergistic effects. Here we will explore the possible role of other biological agents, infections for mycotoxin-induced inflammatory effects in primary human immune cells. The effects of priming immune cells with various biological relevant components (re ceptor ligands) before exposure to selected Fusarium and Alternaria mycotoxins on cytokine production in will be examined. The effects of the most interesting single contaminants and component will be examined in a model on the interaction between the ep ithelial layer and immune cells will be explored in in vitro and the effects of mixtures will be characterized in the most sensitive model.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Budsjettformål:

BEDREHELSE-Bedre helse og livskvalitet