Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosjektstøtte for medisin, helse og biologi

Glutamate dynamics in a retinal microcircuit

Tildelt: kr 3,5 mill.

Dette forskningsprosjektet var motivert av grunnleggende spørsmål om hvordan nervesystemet fungerer. Nervesystemet består av individuelle celler, nevroner, som kommuniserer med hverandre i form av spesialiserte kontakter kalt synapser. Informasjon overføres fra én nervecelle til en annen via frigjøring av kjemiske signalstoffer kalt nevrotransmittere. Nevrotransmitterne virker ved å binde seg til ulike reseptorer på cellene som mottar eller "leser" signalene. Aminosyren glutamat er den viktigste stimulerende (eksiterende) nevrotransmitteren i sentralnervesystemet og er ansvarlig for mesteparten av den raske informasjonsoverføringen som finner sted i nervecellenes synapser. Imidlertid er det blitt klart at glutamat også kan diffundere vekk fra de spesialiserte synapsekontaktene, et fenomen som kalles "spillover". Når glutamat først har diffundert vekk fra en synapse, kan dette føre til aktivering av ulike grupper av reseptorer på andre nerveceller. Disse reseptorene kalles "ekstrasynaptiske" siden de er lokaliserte utenfor de spesialiserte synapsene. Slik "spillover" kan dermed være en egen måte nervecellene kan kommunisere med hverandre på og er en relativt lite utforsket mekanisme for kommunikasjon mellom celler i sentralnervesystemet. Hovedfokus for dette forskningsprosjektet har vært på en gruppe nerveceller i øyets netthinne (retina) som er organisert i en såkalt "mikrokrets". Det er mange ulike mikrokretser i netthinnen og hver av disse kretsene utfører en rekke beregninger ("computations") som er ansvarlig for å behandle en spesiell type av visuell informasjon. Mikrokretsen som vi jobber med, er ansvarlig for formidling av syn under mørkeadapterte betingelser, såkalt mørkesyn. Redusert eller forstyrret funksjon i denne mikrokretsen av nerveceller kan lede til sykdommer som medfører nattblindhet. I dette prosjektet bruker vi en kombinasjon av flere avanserte teknikker som omfatter både optisk avbildning ("imaging") og elektrofysiologisk registrering fra enkeltceller. Målet har hele tiden vært å utforske hypotesen om at "spillover" av glutamat og aktivering av ekstrasynaptiske reseptorer er en viktig mekanisme for behandling av nervesignaler i netthinnen under normale betingelser. Tidligere i prosjektperioden oppdaget vi at spesifikke reseptorer i denne mikrokretsen er kompromittert ved diabetes (Castilho et al., 2015a; Castilho et al., 2015b). I 2016 har vi publisert ytterligere en artikkel med focus på karakterisering av en annen type glutamatreseptor som overraskende viste seg å være uttrykt av de samme nervecellene (Zhou et al., 2016). Et viktig mål for forskningen er å oppnå en presis forståelse av mekanismene for signalbehandling i sentralnervesystemet under normale forhold, slik at vi kan bli bedre i stand til å forstå hva som skjer når nervesystemet rammes av sykdom og skade, potensielt med implikasjoner for mulige behandlingsformer.

A basic goal of neuroscience research is to understand the neural basis of behavior. This requires a detailed study of the synaptic and functional organization of the brain and represents one of the greatest challenges for modern neuroscience. This projec t will exploit recent advances in optical imaging and electrophysiological recording to visualize and access constituent elements of microcircuits deeply embedded in morphologically intricate tissue, allowing for precise correlations of morphology and fun ction at the cellular and subcellular level. This project investigates the hypothesis that spillover of synaptically released glutamate plays a physiological role in signal transmission in the central nervous system. For this, I will use a specific, well -characterized microcircuit in the rod pathway of the mammalian retina. The rod pathway is responsible for processing visual signals in the dark and provides excellent night vision for most mammals, including humans. Dysfunction in this pathway leads to d iseases that cause night blindness. Retinal microcircuits are more numerous and complex than previously thought and provide a series of necessary computations for later visual processing. As such they provide useful model circuits to investigate basic que stions of synaptic transmission and signal processing. My colleagues and I have previously found that glutamate released from rod bipolar cells can "spill out" from the synapse and activate a presynaptic transporter that exerts a negative feedback action. Here, I plan to determine the spatio-temporal concentration profile of glutamate spillover during synaptic activity. In addition, I will investigate the functional role of this spillover by determining its effect on postsynaptic NMDA and AMPA receptors. This will be accomplished by combining patch-clamp electrophysiological recording and multi-photon excitation microscopy with recently developed optical sensors for extracellular glutamate.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosjektstøtte for medisin, helse og biologi

Finansieringskilder