Genetic influence on brain phenotypes. Implications for disease mechanisms in severe mental disorders

Kom schizofreni med menneskehjernens utvikling? Neandertalerne manglet flere gener som kan føre til schizofreni. Betyr det at genene for schizofreni er knyttet til å lykkes i samfunnet? Gjennomsiktig hode sett bakfra, med skjelettet og en blå hjerne tegnet inn. Nye genfunn antyder at sårbarhet for schizofreni har utviklet seg i takt med evne til språk og kreativitet i menneskehjernen. På jakt etter schizofreniens opphav har forskere ved Norsk senter for mentale lidelser (NORMENT), UiO, sammenlignet genene hos neandertalere og moderne mennesker. Bakgrunnen for studien er en teori om at schizofreni er et biprodukt av mer fordelaktige trekk som kom med utviklingen av menneskehjernen, som språk og evne til abstrakt tenkning. Jo mer avansert hjernen ble, jo større risiko for feilkoblinger som kan føre til sykdom. - Funnene våre antyder at genetisk sårbarhet for schizofreni økte etter at neandertalerne og det moderne mennesket skilte lag som art. De støtter dermed hypotesen om at schizofreni er et biprodukt av menneskets komplekse hjerne, sier sisteforfatter av studien, professor Ole A. Andreassen. Schizofreniens forunderlige evolusjon Schizofreni er en psykisk lidelse som kan arte seg på mange ulike måter, men som oftest kjennetegnes ved vrangforestillinger og hallusinasjoner, også kalt psykoser. Årsaken til schizofreni er fortsatt ukjent, men forskerne vet at gener spiller en viktig rolle. Fra et evolusjonsperspektiv kan vi helt enkelt si at gener som fører til at et individ lykkes i sitt samfunn vil føres videre. Gener som fører til at individet ikke lykkes vil forsvinne. Når det gjelder schizofreni ser imidlertid forskerne at sykdommen har hatt stor suksess hos vår art i hele vår dokumenterte historie. Dette har skjedd til tross for at personer som utvikler sykdommen ofte mister evnen til å tilpasse seg samfunnet og har lavere fruktbarhet. Satt på spissen kan vi si at genene for schizofreni må være knyttet til det å lykkes i samfunnet. Hvordan kan en så potensielt ødeleggende sykdom ha blitt opprettholdt gjennom titusener av år? For å forklare dette utviklet forskere på feltet en teori om at genene som gjør oss sårbare for schizofreni er nært knyttet til andre og mer positive funksjoner i hjernen. Funksjoner som fører til store fortrinn for arten, slik som språk og kreativitet. Resultatene fra den nye studien støtter opp under denne teorien. I tillegg til å vise at schizofrenigenene er knyttet til den mest suksessfulle av de to menneskeartene, antyder studien også at området genene befinner seg i er knyttet til kognitive funksjoner, altså vår evne til å tenke og oppfatte. På jakt etter risikogener I studien har forskerne sammenlignet genmateriale fra pasienter med schizofreni, med genmateriale fra våre nærmeste slektninger, neandertalerne. Hensikten var å se om de kunne finne igjen de samme genene hos dem. Resultatene viser at risikogenene for å utvikle schizofreni ligger i et område av det moderne menneskets genom som er forskjellig fra neandertalernes genom. Neandertalerne manglet rett og slett mange av genene som gjør dagens menneskeart utsatt for schizofreni. Det betyr mest sannsynlig at genene som gjør dagens mennesker sårbare for schizofreni har utviklet seg etter at menneskene og neandertalerne skilte lag. Førsteforfatterne Saurabh Srinivasan og Francesco Bettella vant i 2015 Forskningsrådets pris for beste vitenskapelige artikkel innen psykisk helse for artikkelen. Den publiseres i Biological Psychiatry i august 2016. Referanse Saurabh Srinivasan, Francesco Bettella et.al: "Genetic Markers of Human Evolution Are Enriched in Schizophrenia". Biological Psychiatry, August 15, 2016; 80:284-292

Schizophrenia and bipolar disorder are severe mental disorders and major public health problems with unknown pathophysiology. Recently disease genes were discovered, and more are expected. Brain MR imaging has shown abnormalities in specific brain regions , and cognitive dysfunction is prevalent. We will take advantage of our existing datasets with genetic, brain MRI and neurocognition (TOP study n=800) and use a series of approaches to study brain dysconnectivity as an underlying disease mechanism across schizophrenia and bipolar disorder. We will i) define the connectivity phenotypes by analyzing collected functional MRI data and relate to structural MRI data. These phenotypes will be used to ii) determine behavioral and cognitive correlates to learn mor e about clinical function and disease subgroups, and iii) determine associations to the new disease genes to learn more about genetic architecture. We will develop new statistical methods to fully take advantage of the complex multi-dimensional datasets ( genetic and imaging). This will enable us to identify iv) new genetic mechanisms related to the core neuronal substrates of the disorders, and v) normal gene variants associated with physiological variation in brain phenotypes to identify subtle brain pat hology. We will have a core analytical group, with experts in biostatistics and bioinformatics, working in close collaboration with experts in imaging, cognition, clinical psychiatry and molecular genetics. The TOP sample will form the basis for the appro aches, together with replication samples from large international gene-consortia. We will do follow up studies of the TOP sample, genotype more subjects, and include the HUNT MRI sample (n=1000). Partners include UC San Diego, deCODE, Univ. North Carolina , Oslo Univ. Hosp., SFI Statistics, UIB and NTNU. The project will employ 3 post docs, and junior faculty is involved. The results will provide new understanding of the pathophysiology of severe mental disorders.