Role of macrophages for cancer eradication by the immune system

Makrofagenes rolle i immunsystem-mediert eliminering av kreft Tumorer/kreftsvulster inneholder både kreftceller og normale celler som immunceller. Makrofager er en type immuncelle som typisk infiltrerer kreftsvulster, og tumor-infiltrerende makrofager kan fremme eller hindre tumorvekst avhengig av hvordan de er aktivert. Ved hjelp av en musemodell for myelom eller B-cellelymfom har vi tidligere vist at makrofager som er aktivert av immunceller kalt type 1 T-hjelperceller (Th1) kan være svært effektive i å fjerne kreft. Slike makrofager kan drepe kreftceller og de kan hindre vekst av svulster ved at de hemmer dannelse av blodårer. I denne studien har vi undersøkt om immunceller kalt type 2 T-hjelperceller (Th2) hindrer tumorvekst i mus. Fordi Th2-celler er rapportert å fremme vekst av kreftsvulster, har de vært neglisjert ved utvikling av immunterapi. Våre data viser imidlertid at overførte Th2-celler kan fjerne myelom og lymfom i mus. Overføring av Th2-celler ga også langvarige immunresponser. Etter overføring induserte Th2-cellene en type II-inflammasjon i svulstene, karakterisert ved massiv infiltrasjon av makrofager som produserte enzymet arginase typisk for makrofager kalt M2-makrofager. Resultatene indikerer at kreft kan elimineres ved å indusere en tumorspesifikk Th2-inflammatorisk immunrespons i tumoren. Overføring av tumorspesifikke Th2-celler som leder til aktivering av M2-makrofager i tumoren kan derfor representere en ny effektiv immunterapi-protokoll for behandling av kreft.

Cancer cells in a tumor are embedded in a stroma, which consists of a complex network of extracellular matrix and various types of normal cells. Macrophages represent a main component of the stroma. Tumor-infiltrating macrophages may either promote or sup press tumor growth depending on their activation phenotype. Using mouse models for myeloma and B-cell lymphoma, we have recently reported that macrophages that are activated by tumor-specific Th1 cells may be very efficient at eradicating cancer (Haabeth et al., Nature Communications, 2011). Such tumor-suppressing macrophages were shown to be directly cytotoxic to cancer cells and to secrete the angiostatic chemokines CXCL9/MIG and CXCL10/IP-10, which may halt tumor progression by inhibiting angiogenesis. Furthermore, our work revealed that myeloma and lymphoma prevention of by the immune system was associated with elevated levels of interleukin (IL)-1alpha and IL-1beta, which were secreted by tumor-infiltrating macrophages. This strongly suggests that IL -1alpha and IL-1beta are important for cancer immunosurveillance, but the mechanism is unknown. We have now designed a series of in vitro and in vivo experiments to characterize i) the molecular mechanisms of cancer cell killing by macrophages, and ii) ke y functions of IL-1alpha and IL-1beta in cancer prevention by the immune system.