Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Optimal resuscitation and rapid exposure to cooling and xenon protects the newborn brain and heart after oxygen deprivation.

Tildelt: kr 4,7 mill.

I den vestlige verden rammes 2 av 1000 barn av alvorlig oksygenmangel (asfyksi) under fødselen. Uten behandling fører 66% av disse fødslene til varige hjerneskader eller død. Forskning ledet av Marianne Thoresen har vist at kontrollert nedkjøling i 3 dager av de nyfødte til 33.5°C etter fødselen reduserer antallet barn med varige skader til 50%. Kjølemetoden er nå standard behandling av nyfødte etter moderat eller alvorlig asfyksi i alle vestlige land. Dette prosjektet viderefører denne forskningen for å forbedre de etablerte kjølemetodene, undersøke mulig tilleggsbehandling fx om samtidig høyt oxygeninnhold i resuscitering eller steril vevs-inflammasjon påvirker effektiviteten til kjølebehandlingen. Hvilken kombinasjon av varighet av behandlingen og kjøletemperatur gir best effekt? Som tilleggsbehandling har vi undersøkt xenongass (samarbeid med Bristol og stamcellebehandling (humant navlestrengsblod fra DUKE Univeristy US). Prosjektet finansierer tre forskere ved Universitetet i Oslo og samarbeidsprosjekter i England Tyskland og USA Et viktig fokus er å avdekke hva som utgjør det optimale tidsvinduet etter fødsel. Et nytt og viktig funn er at mildere kjøling gir minst like god effekt og at skaden faktisk øker hvis behandlingen startes sent, etter tolv timer. I eksperimentelle modeller har vi videre påvist at nedkjøling ved veldig alvorlige hjerneskader ikke har noen effekt, selv om behandlingen starter umiddelbart etter skaden. Ved gjennoppliving etter oksygenmangel under fødsel har det vært vanlig å la barnet puste 100% oksygen. Vi har vist at dette forverret hjerneskaden hos syv dager gamle rotter (ved denne alderen har disse rottene et modenhetsnivå som tilsvarer menneskebarn født etter 34-35 ukers svangerskap, dvs. prematurt). Derimot fant vi at 100% oksygen ikke var skadelig for ti dager gamle rotter (rottenes modenhet tilsvarer da menneskebarn født til termin). Videre viser våre resultater fra eksperimenter med rotter at å puste 100% oksygen er gunstig hvis hjerneskaden er svært alvorlig. Ved eksperimenter på nyfødte rotter kunne vi nylig påvise at nedkjøling til under 32°C øker skadene. Ettersom normaltemperatur hos slike rotter er rundt 33.5-34.5°C, utgjør en kjøling til 32°C det vi regner som en mild nedkjøling. Overført til menneskebarn kan dette bety at vi ved å bruke den etablerte metoden, nedkjøling til 33.5°C, kjøler barna lavere enn det som er optimalt. Hvis det har vært alvorlig oksygenmangel under fødsel er så lite som 1°C for høy temperatur også skadelig. Liknende resultater er også påvist hos voksne hjertestanspasienter som ofte gis beskyttende kjølebehandling. Ettersom nedkjøling alene bare gir et 'godt utfall' (dvs. overlevelse og friskt barn) for ca. 25% av barna forsker vi på en tilleggsbehandling med Xenon-gass (en anestesigass med nerveneskyttende virkning). Xenon-behandling har vist seg å beskytte nerveceller mot skade etter oksygenmangel. I eksperimenter med rotter og nyfødte griser (som er mer like barn enn rotter er) har vi vist at kjøling kombinert med Xenon gav dobbelt så god beskyttelse mot hjerneskade som kjøling eller Xenon alene. Gjennom samme forskning har vi også vist at hvis Xenon-behandlingen starter senere enn fem timer etter en akutt hjerneskade, reduseres effekten betydelig. Som følge av dette utføres nå en klinisk randomisert studie ved University of Bristol. Denne studien er ferdig med rekrutteringen av pasienter i 280118. Oppfølgingen avsluttes 18 mnd senere i august 2019 Det er alltid slik at man ser bedre effekt av behandlingen i kontrollerte eksperimenter enn i 'virkeligheten'. Hvilke andre omstendigheter rundt fødselen kan påvirke effekten av behandlingen? Hvilken rolle spiller det om mor har en lavgradig infeksjon under svangerskapet? I 2014 viste vi i dyreeksperimenter at en mild infeksjon, som i seg selv ikke skadet forsøksdyret, fullstendig blokkerte de beskyttende effektene av nedkjøling vi ellers ser.I videre studier har vi vist at en annen type infeksjon av gram+ type ikke påvirker beskyttelsen fra avkjøling.Dette kan forklare hvorfor kjølebehandling ikke har vært effektivt i utviklingsland fordi underliggende infeksjon hos mor er mer vanlig her. Vi har også forsøkt å gi human navlestrengsblod etter hypotermibehanslingen for å stimulere immunsystemet slik at reparasjonsprosessene i hjernen bedres. Når kroppen utsettes for oksygenmangel kan også selve hjertet ta skade. I eksperimenter med nyfødte griser har vi undersøkt hvorvidt nedkjøling og Xenon beskyttet hjertet. Studien er utført i samarbeid med Professor Else-Marit Løberg ved Oslo Universitetssykehus. Hverken kjøle- eller Xenon-behandling alene eller i kombinasjon viste seg å redusere vevsskade i hjertet, men hadde heller ingen skadelig effekt. Dette viser at behandling som er veldig gunstig for hjernen ikke nødvendigvis har samme effekt på hjertet. Dette har sammenheng med de forskjellige måtene celler skades og repareres i ulike vevstyper.

Since 1992 I designed and carried out through a series of animal experiments to investigate mechanisms and limitations of post insult hypothermia as neuroprotective treatment in the newborn. Through international collaboration we developed a clinical tria l protocol that proved to reduce death and disability in asphyxiated babies in 3 large international randomised trials of which I was a PI and author on 2. Death and disability was reduced from 70 to 50% in this group of newborns and more effective treatm ent is needed. Since 2003 I have investigated with Dr Dingley a combination therapy; breathing the inert gas xenon while cold which has doubled neuroprotection both in the small 7 day old rat and our term newborn pig mode. The safety data from 120 pig sur vival experiments allowed us ethical permission to give xenon to a small (n=14) number of babies who underwent cooling therapy to examine the feasibility of delivering 50% xenon gas via the endotracheal tube. This applicati on outlines a series of experiments deciding the time window for effective HT-Xe treatment in the rat model. We will examine the interaction with resuscitation in air or 100% oxygen as we recently found that hyperoxia counteracted hypothermic protection . We will examine the effect of only 1 degree increase in body temperature during resuscitation- which is very common under the overhead heater. In the pig model we will further examine cardiac protection by xenon, a recent added benefit of this treat ment. With the large pig model to study cardiovascular and cerebrovascular mechanisms during hypothermia and xenon. Based on these data the optimal clinical protocol can be designed. I hope we will be equally successful with our translation to clinica l practice with this treatment as we were with the hypothermia research. From the start in 1992 through steps of small and large animal models and RCT human studies this treatment was established as standard care

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Finansieringskilder