Tilbake til søkeresultatene

BEHANDLING-God og treffsikker diagnostikk, behandling og rehabilitering

MetAction: Actionable Targets in Cancer Metastasis - from Bed to Bench to Byte to Bedside

Tildelt: kr 22,8 mill.

Målsetningen for MetAction har vært å bidra til at ny kunnskap innen kreft og kreftutvikling skal komme den enkelte pasient til nytte i form av mer målrettet behandling. Prosjektet har vært organisert med fokus på tre hovedaktiviteter: 1) planlegging og gjennomføring av en klinisk studie der behandling av metastatisk sykdom bestemmes ut fra det spekter av genetiske endringer som finnes i svulsten (såkalte Next Generation Sequencing data); 2) gjennomføring av en eksplorative studie for å avdekke nye ?actionable targets? i metastatisk vev; 3) utvikling av bioinformatiske verktøy nødvendig for å gjennomføre de to nevnte aktivitetene. Aktivitet I ? Identifisering av molekylære avvik i metastatisk tumor og gjennomføring av utprøvende behandlingsstudie: Mutasjoner i enkeltgener er innført som behandlingskriterium i enkelte kreftformer, men det har aldri tidligere vært gjennomført kliniske studier her i landet der en bred undersøkelse av gensignaturer danner grunnlaget for behandlingsvalg. Den viktigste oppgaven for MetAction var derfor å planlegge og gjennomføre en klinisk studie der NGS-data sammen med klinisk informasjon dannet grunnlaget for valg av behandling for pasienter med kreftspredning. Studien ble godkjent av Statens Legemiddelverk desember 2013 og totalt 50 pasienter har vært inkludert ved de to studiesentrene, Akershus Universitetssykehus og Oslo Universitetssykehus. Den første delen av prosjektet besto av å etablere en arbeids- og informasjonsflyt for diagnostiske prosedyrer. Oppsummert besto dette av rutiner for bildeveiledet prøvetaking (biopsering) av metastatisk svulst, målrettet DNA-sekvensering, etablering av molekylært beslutningspanel (MTB) for tolkning av molekylære data og klinisk beslutningspanel (CTB) for integrasjon med klinisk informasjon. I første del av studiet ble 24 pasienter inkludert, men ingen behandlingsmulige molekylære avvik ble identifisert. Modellering av kostnader for tre måneders pasientoppfølging tilsa at MetAction-strategien var 2,5 ganger mer kostbar enn ikke-tumorrettet symptombehandling. Studien var midlertidig lukket mens vi fikk godkjenning for tre prinsipielle protokollendringer: 1. Bytte av diagnostisk genmutasjonspanel fra ?hotspot?-basert til ?comprehensive?-panel; 2. Utvidet frihet for MTB til å tolke mutasjonsdata; 3. Mulighet for CTB å tilråde kombinasjonsregimer (gitt etablerte sikkerhetsdata). I andre studiedel inkluderte vi 26 pasienter, hos 13 identifiserte vi behandlingsmulige molekylære avvik, og 10 fikk startet behandling. Av disse nådde 6 pasienter studiens primære endepunkt (progresjonsfri periode på studiemedisin med varighet lenger enn 1,3× progresjonsfri periode på siste linje standardbehandling). Det er verd å merke seg at 4 pasienter (4/26 = 15%) har oppnådd langvarig respons på studiebehandling og således har fått reversert sitt sykdomsforløp. Aktivitet II - Eksplorativ studie for å identifisere nye targets i metastatisk vev: Det er prosessert vevsprøver og isolert DNA og RNA fra pasienter med metastastisk malignt melanom (MM; n=54 lymfeknutemets), tykktarmkreft (CRC; n=51 levermets/normalt vev) eller brystkreft (BC; n=50 lymfeknutemets) for å studere tumor heterogenitet og identifikasjon av mulige «actionable targets». Genomiske analyser har inkludert identifisering av mutasjonsstatus i kjente kreftassosierte gener, kopitallsvariasjon- og genekspressjonsanalyser. Vi har påvist en assosiasjon mellom immune-relaterte mekanismer og utvikling av levermetastaser fra CRC (Østrup et al, 2017), og har på bakgrunn av dette gjennomført en kvantitativ immunohistokjemisk undersøkelse av immunceller i metastasene (manuskript under utarbeidelse). Videre har vi identifisert en gensignatur som representerer en tumor fenotype som innehar egenskaper til å påvirke polarisering av immune celler. Ekstrahering av immunprofiler fra MM panelet er pågående og vil komplementere resultatene fra genekspresjons-og mutasjonsanalysene. Vi sammenligner også molekylære data fra metastaser på tvers av alle svulsttyper, med særskilt fokus på identifisering av fellestrekk mellom disse ulike kreftformene. Våre data tyder på at den molekylære signaturen fra primærtumor er bevart, men visse fenotypiske egenskaper (f.eks. metabolske prosesser), synes å ligne på hverandre i metastaseprøvene uavhengig av pasientens primærdiagnose. Vi har også utvidet panelet av metastatiske prøver til å omfatte 57 hjernemetastaser (32 MM, 13 BC, 12 CRC). Disse har gjennomgått målrettet DNA og RNA sekvensering. Målsetningen er å identifisere klinisk relevante molekylære profiler for å kartlegge muligheter for målrettet behandling av metastatisk sykdom i hjernen. Aktivitet III - integrated bioinformatics. De nødvendige prosedyrer for gjennomføring av klinisk protokoll har blitt etablert i en tidligere fase av prosjektet og har blitt utnyttet ifm tolking av data fra inkluderte pasienter.

The MetAction vision is to move from bed ? to bench ? to byte ? to bedside. By facilitating multidirectional flow of ideas and knowledge between clinical and basic research groups we aim to translate recent progress in cancer biology into clinical benefit . The great majority of cancer related deaths is caused by metastatic disease, and for personally-adapted treatment it is essential to molecularly characterize the metastases and choose therapy based on rate limiting and actionable targets present. By a dapting therapy to the individual cancer patient the expectation is to improve treatment efficacy, reduce toxicity and minimize cost in cancer care. To achieve this goal we have to increase our knowledge on molecular changes driving tumor progression - th ereby defining the rate limiting and actionable targets. In addition, biomarkers must be identified allowing reliable identification of patients likely to respond and to demonstrate response upon molecularly-driven therapy. Finally, for clinical utilizati on the molecular portrait of the tumor has to be interpreted in the context of patient parameters to decide on optimal therapy. This puts new demands on the clinical team in charge of patient management and an important goal for the MetAction project is t o sophisticate multi-disciplinary teams and infrastructure to create a solid basis for personalized cancer medicine. By molecular profiling of metastatic tumors in a palliative setting MetAction will gain knowledge that relatively quickly can be translat ed into clinical benefit. The multilevel molecular characterization and integrative computational analyses will further enhance the understanding of cancer progression and novel actionable targets and biomarkers will be identified.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Budsjettformål:

BEHANDLING-God og treffsikker diagnostikk, behandling og rehabilitering