Perinatal outcomes and childrens health after prenatal exposure to influenza and influenza vaccination

I 2009 ble befolkningen utsatt for et nytt pandemisk influensavirus A (H1N1) som førte til at mange unge ble syke, deriblant gravide kvinner. For å kunne undersøke eventuelle konsekvenser av influensa i svangerskapet etablerte Folkehelseinstituttet svangerskapskohorten NorFlu. Målet er å studere hvilke effekter influensasykdom i svangerskapet har for mors og barnets helse på kort og på lang sikt, samt på barnets kognitive utvikling. Effekter av influensavaksinering i svangerskapet blir også studert. Influensa vaksinasjon anses i stor grad trygt, men signaler om narkolepsi etter vaksinasjon under pandemien har varslet både samfunnet og fagmiljøet om mulige bivirkninger som rammer det sentrale nervesystemet. NorFlu kohorten består av 4400 kvinner som var gravide under pandemien og deres barn. Data fra spørreskjemaer, helseregistre, kliniske undersøkelser og blodprøver fra mor og barn i deltakergruppen skaper grunnlaget for analysene. Disse dataene viser at omtrent 20 % av Norflu-deltakerne hadde influensa i svangerskapet, og 57 % tok pandemivaksinen. 2 % av kvinnene brukte influensamedisiner i svangerskapet. Influensa i svangerskapet er forbundet med økt risiko for alvorlig sykdom, men de immunologiske mekanismene er ikke kjent. Vi undersøkte sammenhengen mellom sykdomsforløp og ulike deler av immunforsvaret: den humoral (antistoffer) responsen og den cellulære (såkalte T-celler) responsen. Antistoffanalyser viste at det var tilstrekkelig antistoff til å beskytte mot influensa A(H1N1) sykdom i omtrent halvparten av blodprøvene fra mødrene ved fødsel. Nivåene var høyere etter vaksinasjon enn etter influensainfeksjon. Blant gravide som fikk influensa hadde de sykeste kvinnene høyere nivåer av antistoffer ved fødsel enn de som var mindre syke. Videre fant vi at tilstedeværelse av bestemte immunceller («T-celler og NK-celler») virket beskyttende mot influensasymptomer hos gravide kvinner, som tyder på at den cellulære immuniteten kan påvirke sykdomsforløpet. Som en del av denne forskningen utviklet vi et verktøy for å måle spesifikke cellulære immunresponser mot influensa i samarbeid med La Jolla Institute of Allergy and Immunology i USA (Savic et al., 2016). I tillegg har vi i samarbeid med Columbia University, New York, utviklet en metode for å skille mellom influensainfiserte og vaksinerte personer. Dette er nyttige verktøy ved mangel på gode opplysninger om sykdoms- og vaksinasjonshistorikk og verktøyet er anvendt i en stor epidemiologisk studie (Mahic et al, 2017). Antistoffer overført fra mor er også viktig for beskyttelse av barnet i de første månedene etter fødselen. For kvinner som hadde influensainfeksjon under svangerskapet har vi funnet bra samsvar mellom mengde antistoff mot pandemiviruset hos mor og hos barnet ved fødsel. Studier er i gang for å sammenligne antistoffer mot pandemiviruset hos mor og barn også hos de som ble vaksinert under pandemien, og ved 4 års alder. Hvordan påvirker influensa i svangerskapet fosteret og barnetsutvikling? Våre resultater indikerer at mild influensasykdom i svangerskapet ikke gir økt risiko for svangerskapsforgiftning, lav fødselsvekt eller for tidlig fødsel (Laake et al., manuskript under utarbeidelse). Analyser er også gjort på barnets utvikling, mer spesifikt om eksponering for influensa eller vaksine i svangerskapet påvirker barnets temperament og psykomotoriske utvikling ved 6 måneder. Så langt viser resultatene at barn som ble eksponert for influensavirus de første ukene av svangerskapet har noe lavere score på psykomotorisk utvikling ved 6 måneder enn barn av mødre som ikke hadde influensa i svangerskapet. For ytterligere å undersøke sammenhengen mellom pandemisk influensa og vaksinasjon i svangerskapet og kognitiv utvikling hos barna gjennomførte vi i 2014/2015 en klinisk undersøkelse av 614 barn ved 4 årsalder. Barna gikk gjennom en 3,5 timers undersøkelse der det er blitt brukt standardiserte verktøy for å kartlegge kognitiv og motorisk utvikling. Analyse av klinikkdataene pågår.

The Norwegian Influenza Cohort (NorFlu), was established during the influenza A H1N1pdm09 pandemic.The cohort comprises about 3200 mother and child pairs, 2600 with biological samples from mother and cordblood, questionnaire data and linked registry expos ure and outcome data available.Using the combined potential of data from these sources, we will study perinatal outcomes and childrens mental and cognitive development after prenatal exposure to influenza A H1N1pdm09 virus infection or influenza immunizat ion, as well as risk factors for severe influenza in pregnancy. Pandemic influenza has many health effects related to the complications of the acute infection, and to brain damage with long-term consequences.Influenza vaccination is largely safe, but sign als of narcolepsy have alerted public and scientific communities to serious side effects affecting the central nervous system-especially in young children.Prenatal exposure to immunization and infection will be established through immune status analyses o f maternal- and cord blood at birth, questionnaire- and register data.Outcomes will be studied according to four maternal exposure groups: 1) vaccinated and infected, 2) only vaccinated, 3) only infected and 4) neither vaccinated nor infected.Clinical ass essment of a sample of 3-year old children focusing on developmental health will be performed and additional maternal and child blood samples will be drawn. NorFlu questionnaires cover exposure to vaccination, influenza infection and anti-viral medication as well as maternal and child development and health. Cohort data will be linked to national health registries for selected outcomes and exposures:the Medical Birth Registry of Norway on perinatal health, the Norwegian Patient Registry on childhood devel opmental disorders and maternal health outcomes, the Norwegian Immunisation Register for vaccination data and the Surveillance System for Infectious Diseases for data on confirmed maternal influenza infection.