Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Prediction of Autoimmune diabetes and celiac disease in childhood by Genes and perinatal Environment (PAGE)

Tildelt: kr 9,4 mill.

PAGE betyr «Prediction of Autoimmune diabetes and celiac disease in childhood by Genes and perinatal Environment». Målet er ny kunnskap om miljømessige risikofaktorer for type 1-diabetes og cøliaki, som i fremtiden kan brukes til forebyggende tiltak. Type 1-diabetes og cøliaki er blant de vanligste kroniske sykdommer hos barn, og er forbundet med redusert livskvalitet og alvorlige komplikasjoner. Gener (særlig HLA-DQ2 and -DQ8) predisponerer for begge sykdommer. Inntak av gluten fra hvete og andre kornslag er nødvendig for at cøliaki skal gi symptomer. Likevel utvikler majoriteten av disponerte barn aldri utvikler disse sykdommene. Det må altså være flere faktorer involvert, som forklarer hvorfor noen blir syke og andre ikke. Økende insidens (antall nye tilfeller per år) av disse sykdommene de siste tiårene viser at hittil ukjente faktorer i miljøet påvirker sykdomsrisikoen. Vi har fulgt 100 000 svangerskap i Den norske mor og barn-studien (MoBa) og identifisert barn som senere utviklet type 1-diabetes eller cøliaki. Dette har gitt oss verdens største studie av sitt slag. Lagrede blodprøver fra mor i svangerskapet og fra navlesnoren ved fødsel er testet for utvalgte biomarkører for perinatalt miljø for å teste om disse, sammen med genetiske faktorer, kan forutsi hvem som senere utvikler type 1-diabetes eller cøliaki. Biomarkørene omfatter vitamin D-metabolitter, immunmarkører i blodet, og mengden maternelle celler i fosterets blod ved fødsel, såkalt maternell mikro-kimerisme. Videre tester vi også betydning av en rekke eksponeringer hos mor i svangerskapet og hos barnet tidlig i livet, basert på spørreskjema. Noen av analysene er gjort i samarbeid med en lignende studie I Danmark: Bedre sundhet for mor og barn. PAGE-prosjektet drives av Folkehelseinstituttet i samarbeid med forskere fra blant annet Oslo universitetssykehus, Haukeland universitetssykehus, Universitetet i Bergen, Syddansk universitet, Statens Seruminstitut i København, University of Bristol, og University of Colorado. En rekke spesifikke forskningsspørsmål er blitt besvart i prosjektet: * PERINATALT VITAMIN D. Data fra PAGE støtter IKKE hypotesen at god vitamin D status omkring fødselen er forbundet med lavere risiko for type 1-diabetes eller cøliaki hos barnet. Foreløpig upubliserte data tyder også på at det kan være mer komplekse sammenhenger mellom perintatal vitamin D status og vitamin D-bindende protein i samspill med gener, og risiko for type 1-diabetes. * PERINATALT SYSTEMISK INFLAMMASJON. Data fra PAGE støtter ikke hypotesen at immunologiske markører i blodet hos mor i svangerskapet, eller i navlestrengsblod, påvirker fremtidig risiko for cøliaki. Derimot fant vi en mulig sammenheng mellom immunologiske markører hos mor som påvirker makrofager, og risiko for type 1-diabetes. Dette krever videre forskning for å kunne konkludere om betydningen av dette. * INFEKSJONSHYPPIGHET. Mage- og tarminfeksjoner har man lenge trodd kan påvirke cøliaki-risiko, men det har vært få studier av dette. I PAGE-studien fant vi at hyppighet av infeksjoner (rapportert av mor i spørreskjema) var forbundet med noe økt risiko for cøliaki. Et nytt funn var at dette også gjelder for respiratoriske infeksjoner. Dette antyder at infeksjoner kan bidra til risiko for cøliaki, og at det ikke bare gjelder for mage- og tarminfeksjoner. Infeksjonshyppighet og bruk av antibiotika hos mor i svangerskapet eller hos barnet de første 18 levemåneder viste ingen klar sammenheng med risiko for type 1 diabetes hos barnet. * SPEDBARNSVEKST. Økt vekst i spedbarnsalder og tidlig barndom er forbundet med en statistisk signifikant, men svak økning i risiko for type 1-diabetes. For cøliaki er det velkjent at affiserte barn i gjennomsnitt har lavere vekt og høyde for alder enn barn uten cøliaki, og dette skyldes først og fremst dårlig opptak av næringsstoffer fra tarmen som følge av sykdommen. I PAGE-studien kunne vi spore nedsatt høydevekst helt tilbake til andre leveår, som er tidligere enn forventet ut fra når vi vet sykdomsprosessen vanligvis starter. * AMMING. Selv om amming i seg selv er bra, så viste data fra PAGE ingen lavere risiko for cøliaki eller type 1-diabetes hos barn som ble full-ammet i seks måneder eller mer sammenlignet med de som ble ammet i mellom fire og seks måneder. * MATERNELL MIKRO-KIMERISME. Analyse av maternelt DNA i barnets sirkulasjon er komplisert og tidkrevende, og ble ferdigstilt rett før slutten av prosjektperioden for finansiering fra NFR. Den statistiske analysen er ennå ikke gjennomført, så vi kan ennå ikke konkludere. OPPSUMMERING. PAGE-studien har resultert i ny kunnskap om miljøfaktorer som kan påvirke risikoen for type 1-diabetes og cøliaki. Støtten fra Norges forskningsråd har i tillegg ført til at vi har kunnet etablere et sett med data og et nettverk av forskere som kan fortsette å høste ny kunnskap fra disse unike forskningsressursene.

Type 1 diabetes and celiac disease are common chronic diseases in children, associated with serious complications and reduced quality of life. Genes (HLA-DQ2 and -DQ8) strongly predispose for both diseases. Consumption of wheat products is necessary for e xpression of celiac disease, but most of the susceptible children do not develop disease. Increasing incidence over the past decades suggests involvement of non-genetic factors not yet identified. Nutritional and infectious factors are suspected, and the early onset and other lines of evidence suggest that in utero and early postnatal exposure is important. Such exposures are difficult to study in retrospective studies. By following over 100 000 pregnancies in the MOBA study, we can identify children who later develop type 1 diabetes and celiac disease via linkage to nation-wide registries in sufficient numbers to perform prospective studies. Stored blood samples from the mother during pregnancy and from the umbilical cord will be tested for selected mark ers of perinatal environment to investigate whether these can predict future development of celiac disease and type 1 diabetes, together with genetic factors. We will investigate the association between quantity of maternal cells in the fetal circulation ("maternal microchimerism") and type 1 diabetes or celiac disease in children. Small but variable quantitites of maternal cells may potentially mediate in utero effects. Cytokines and other biomarkers will be investigated, in addition to innovative studie s of vitamin D metabolites at two timepoints in pregnancy. With the combined effort of experts from different fields in Norway and abroad, we believe these studies can provide novel insight that may lead to preventive measures against type 1 diabetes and celiac disease in the future. The studies will also serve as models for other complex, immune mediated diseases.

Aktivitet:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol