Centre of Molecular Inflammation Research (CEMIR)

CEMIR har gjort mange oppdagelser innen molekylære inflammasjonsmekanismer og bidratt til økt forståelse for hvilken betydning disse har i inflammatorisk sykdom. Mer enn 600 artikler er publisert, flere i høyt rangerte tidsskrifter. Noen av de mest fremtredende funnene er: Gruppen til Espevik og prof II Latz har vist at kolesterol krystaller kan gi betennelse i karveggen og arteriosklerose. De har vist at komplementsystemet bidrar ved opsonisering av krystallene (J. Immunol, 2014), og at cyclodextrin (CD) hemmer utvikling av arteriosklerose ved å reprogrammere makrofager (Science Transl Med, 2016). CD øker kolesterol metabolisme og utskillelse, og reduserte inflammasjonsresponser. Dette arbeidet kan ha store implikasjoner for behandling av arteriosklerose. I samarbeid med gruppa til Kemper ved NIH har Espevik og medforfattere videre vist at kolesterol krystaller aktiverer inflammatorisk celledød i makrofager, og både ekstra- og intracellulært komplement er involvert (Science Immunol, 2022). Latz, Espevik og medforfattere publiserte i Nature Immunol, 2014 at inflammasom adaptoren ASC aktiverer caspase-1, som fører til utskillelse av IL-1b og pyroptotisk celledød. ASC aggregater ble detektert i vevsvæsker fra betent vev, og autoantistoffer mot ASC ble lagd i pasienter og mus med autoimmun sykdom. Disse funnene avslørte nye funksjoner til ASC aggregater. Tema fra arbeidet ble vist på framsiden til journalen. Gruppen til Lien publiserte et viktig arbeid i PNAS, 2014 som beskrev nye mekanismer for bakterie-indusert celledrap ved infeksjon med pest-bakterien Yersinia pestis. Resultatene viste at caspase-8 og RIP kinase er essensielle regulatorer. Temaet for arbeidet ble vist på framsiden til journalen. Videre har Lien og medforfattere vist i Science, 2018 at Yersinia kan initiere en selvmordsmekanisme i makrofagene ved å slå av en kinase som heter TAK1. Arbeidet gir ny forståelse for hvilke mekanismer som initieres i makrofager ved infeksjon med et bredt spektrum av patogener. Flo og medforfattere viste i 2015 at proteinet Keap1 demper inflammasjonsresponser og fører til økt intracellulær vekst av Mykobakterium avium (PNAS, 2015). Senere fant de at en fraksjon av M. avium manipulerer trafikkering og etablerer sitt eget rom i makrofager hvor de verken detekteres eller brytes ned (PLOs Pathogen, 2017). Dette kan forklare hvordan M. avium kan gi kronisk infeksjon. I et arbeid publisert i Nature Comm, 2020 har Flo og medforfattere vist hvordan M. tuberculosis, ved å skade cellemembraner, aktiverer NLRP3 inflammasomet og drap av makrofager. I samarbeid med University of Toronto har de publisert i eLife, 2022 at aminosyren glycin, som i flere tiår har vært kjent for å beskytte celler mot lytisk celledød, virker ved å hemme proteinet Ninjurin 1. Bjørkøy et al. publiserte et viktig arbeid i Autophagy, 2015 som avdekket nye mekanismer for hvordan marine omega-3 fettsyrer kan beskytte mot sykdom ved å indusere produksjon av antioksidanter og mobilisere autofagi av feilfoldete proteiner. De har videre identifisert mekanismer for hvordan autofagi er involvert i kakeksi hos kreftpasienter. Siden 2011 har CEMIR deltatt i verdens største genetiske studie på preeklampsi i EU-prosjektet InterPregGen. Dette arbeidet har resultert i funn av et fostergen som øker mors risiko for preeklampsi (Nature Genetics, 2017). Iversen og kolleger har senere identifisert metabolske diagnostiske markører for preeklampsi i tillegg til underliggende mekanismer som også involverer kolesterolkrystaller i morkaka. CEMIR-forskere arbeider med å forstå mekanismer for hvordan sepsis og septisk sjokk utvikles. I PLOS Path, 2019 publiserte vi en ny mekanisme for hvordan Gram-negative bakterier blir tatt opp og drept i makrofager. Sandvik og medforfattere rapporterte i J. Pathol, 2019 at NGAL har en viktig regulatorisk rolle i reparasjon slimhinner i tarmen, og diagnostisk potensiale for IBD. Standal og medforfattere publiserte i Blood, 2020 at endret glykosyleringsmønster av immunoglobuliner kan forårsake tap av beinmasse ved sykdommen myelomatose. Gruppa har også vist i Blood Adv, 2017 at høyt IL-32 i myelomceller er assosiert med beintap og dårlig prognose. IL-32 regulerer metabolisme, celledeling og differensiering av maligne plasmaceller (iScience, 2021). I Nature Comm, 2021 har Alonso-Martin, Oudhoff og medforfattere vist hvordan glatt muskulatur påvirker stamceller i tarmen og har positiv effekt på reparasjon av tarmepitelet. Arbeidet ble framhevet av Editor som en av de 50 beste artiklene publisert i stamcellefeltet i senere tid. Videre har de identifisert nye mekanismer som kontrollerer tarmepitelets forsvar mot bakterie- og parasittinfeksjon (PLOs Path, 2021 og Science Immunol, 2022). Et CEMIR innovasjonsprosjekt resulterte i en patentsøknad i 2021 på peptider fra immunoreseptoren SLAMF1. Peptidene kan hemme kraftige inflammasjonsresponser og har potensiale for immunmodulerende/dempende behandling (oppfinnere: Yurchenko, Husebye, Espevik).

CEMIR has established itself as an internationally leading Centre in molecular inflammation. Inflammatory diseases constitute most of the global disease burden, and CEMIR research complies with several targets of the Sustainable Development Goal 3 “Good Health”. Discoveries by CEMIR researchers have contributed new knowledge on inflammatory mechanisms and increased understanding of their significance in inflammatory diseases like infections, cancer, IBD, pregnancy complications, and cardiovascular diseases. Our research has identified putative therapeutic targets and new diagnostic/prognostic tools that can be further developed to correctly diagnose and treat patients with inflammatory diseases. CEMIR has had two innovation strategies for controlling inflammation; one by interfering with the Toll-like receptor signaling pathway (WO2021/250212), and one by interfering with the colony-stimulating factor I receptor. In addition, a patent has been filed on a biomarker for personalized treatment of breast cancer patients (WO2020/178399A1). Several new methods and models have been established at CEMIR that have been instrumental in the scientific discoveries made during the Centre period, with a major impact on the researcher training and that will spur discoveries from the Department in the years to come. Examples are Correlative Light- and Electron Microscopy for live-cell and high-resolution imaging of how inflammation is spatiotemporally regulated at single-cell levels; a scaffold-based human-mouse hybrid model for studying multiple myeloma; a tractable human lung-mimetic co-culture model from human pluripotent stem cells; methods for specific cultivation and analysis of intestinal tissue organoids from mice and IBD patients, and for analyzing cell types in complicated placenta tissue and the immunological development during pregnancies. CEMIR has offered a high-quality PhD research-training program for national and international students. Recruited international leading scientists have contributed to both the training- and research program at the Centre, leading to a strengthened international co-operation. The Centre has collaboration with more than 30 international research groups. Co-localization in the integrated St. Olav’s University Hospital has stimulated collaboration and facilitated translational research in collaboration with the hospital clinics. Our clinical and translational research is done in collaboration with user groups to obtain mutual benefit in project planning, discussion of results, and ideas for new projects to improve patient treatment. CEMIR has user groups for myeloma patients, women with preeclampsia, patients with digestive diseases, and patients with heart and lung disease. CEMIR has contributed to creating awareness and educating the general population on inflammatory diseases by being highly active in research communication and outreach in TV programs, radio, podcasts, blogs, magazines, and invited public talks.

English version Inflammation is a host response that is triggered by noxious stimuli arising during infection and tissue injury. A controlled inflammatory response is needed to fight infections and to heal wounds, but can become detrimental if dysregulate d as seen in cardiovascular disease (CVD), inflammatory bowel disease (IBD) and others. The recent discoveries that pattern recognition receptors (PRRs) directly sense inflammatory stimuli and activate innate immune cells have greatly increased our molecu lar understanding of inflammatory diseases. Our principal hypothesis is that some of the clinical manifestations are caused by common underlying inflammatory mechanisms instrumented by PRRs. Through an integrated 10-year program of research and research training in molecular innate immune responses CEMIR will elucidate on how PRRs initiate and regulate inflammatory responses and apply this new knowledge in human disease models of CVD, IBD and bone destruction to identify new diagnostic tools and therapeut ic targets for inflammatory diseases. We propose to identify key vesicle transport components regulating PRR-responses and also to use intracellular pathogens as tools to define the interplay between autophagy and PRR-signaling. In addition we want to dec ipher how cholesterol initiate (crystals) and regulate PRR-signaling, and how the NLRP12 inflammasome relate to non-sterile inflammation and metabolic syndrome. Bringing together in one Centre the expertise on basic PRR responses, intracellular trafficking and autophagy will facilitate innovative research on how these processes are connected in regulating inflammation, and provide significant insight into common underlying mechanisms of inflammatory disorders. The localization of CEMIR in an integrated Un iversity hospital environment will facilitate translational research on human disease models by the clinical research groups using available biobanks from patients with CVD, IBD and multiple myeloma. Norwegian version I immunforsvaret har vi sensorer som gjenkjenner molekyler fra både mikrober og fra skadde celler i kroppen. Aktivering av disse sensorene utløser en inflammasjon (betennelse) som har til hensikt å fjerne mikrober og reparere skadene. Selve inflammasjonsreaksjonen må reguleres nøye. En alt for kraftig reaksjon kan føre til blodforgiftning. Kronisk inflammasjon er koblet til sykdommer som aterosklerose, kreft, overvekt, diabetes type II, Alzheimer's sykdom og inflammatorisk tarmsykdom. Et sentralt spørsmål er hvordan inflammasjon kan være så nært knyttet til mange tilsynelatende forskjellige kroniske sykdommer. CEMIR sitt forskningsprogram har som hypotese at nøkkelen til nye terapeutiske mål for kroniske inflammatoriske sykdommer finnes i de helt tidlige faser av inflammasjonsresponsen hvor sensorer i det medfødte immunforsvaret aktiveres. Målet med CEMIR er å finne ut hvordan sensorer i det medfødte immunforsvaret initierer og regulerer inflammasjonsresponser. Denne nye kunnskapen skal benyttes i sykdomsmodeller for å identifisere nye tera peutiske mål og diagnostiske verktøy for inflammatoriske sykdommer. Gjennom etablering av CEMIR, vil det også bli satt i gang organisert forskerutdanning innen molekylære inflammasjonsresponser. I forskningsprogrammet skal det brukes avanserte molekylære og cellulære avbildningsteknikker, transgene musemodeller, forskjellige cellemodeller for inflammasjonsresponser, og biobankprøver fra personer med kardiovaskulær sykdom, inflammatorisk tarmsykdom og kreft (myelomatose). Senteret skal bygges opp rundt 5 etablerte lokale forskningsgrupper (4 grupper fra Institutt for kreftforskning og molekylærmedisin, NTNU, og en gruppe fra Høyskolen i Sør-Trøndelag). Seks internasjonalt ledende forskere (3 fra USA, en fra Tyskland og to fra Norge) skal rekrutteres til s enteret i professor II stillinger. Terje Espevik er leder, og Trude Helen Flo nestleder for CEMIR. Mer informasjon finnes på senteret sin hjemmeside, http://www.ntnu.edu/web/cemir/cemir