Tilbake til søkeresultatene

BEHANDLING-God og treffsikker diagnostikk, behandling og rehabilitering

Decoding Synaptic Memory with TimeSTAMP

Alternativ tittel: null

Tildelt: kr 6,0 mill.

Prosjektet belyser grunnleggende mekanismer for endringer i nervecelle kommunikasjon som ligger til grunn for hukommelse. Endinger i nervecelle signaloverføring ved synapser er nødvendig for hukommelse og langvarige endringer i atferd. Denne evnen er svekket eller forstyrret ved en rekke psykiatriske og nevrologiske lidelser som Alzheimers demens. Syntesen av proteinet Arc er nødvendig for etablering av stabile endringer i synapsens funksjon og struktur. Prosjektet tar sikte på å belyse hvordan Arc proteinet blir produsert i nevronet, samt identifisere faktorer som påvirker virking og funksjon av Arc proteinet. Hva bestemmer levetiden til Arc, lokalisering av Arc, og interaksjon med andre proteiner? Studiet har vist at Arc dannes i to stadier for å stabilisere synapsen (dvs LTP). Mekanismen og stedet for produksjonen av Arc er forskjellig ved disse stadier. Videre er det vist at Arc blir «stemplet» gjennom å legge til proteinet SUMO, hvilket gjør at Arc hektes til synapsens cytoskjellet og proteinet drebrin, som et viktig ledd i LTP prosessen. En annen påvirkning av Arc er fosforylering. Vi har funnet to ulike typer av fosforylering med ulike effekt. ERK mediert fosforylering regulerer lokalisering av Arc, mens GSK mediert fosforylering regulerer degradering av Arc. Arbeidet er et viktig skritt mot å avdekke styringsmekansimer for Arc i hjernens plastisitet og kognisjon.

The vertebrate-specific gene, Arc, is now widely recognized as a master regulator of synaptic plasticity, cortical development, and memory formation. Uniquely, Arc mRNA is rapidly transported from the cell body into dendritic branches where the local synt hesis of Arc protein underlies both long-term potentiation (LTP) and depression (LTD) of synaptic connectivity. Elucidation of this remarkable bidirectional control of synaptic function by newly synthesized Arc is fundamentally important for understanding higher brain function and dysfunction. We will address this key question by combining electrophysiological and imaging studies with the application of novel drug-controlled tags (TimeSTAMP) to biochemically isolate new Arc proteins and track their synthe sis in real time. Importantly, these strategies will be integrated with the biochemical identification of Arc protein-protein interaction complexes specific to LTP or LTD. Furthermore, we hypothesize that post-translational modification of Arc by SUMOylat ion toggles Arc function between LTP and LTD, by switching its protein-protein interactions. The aims are to identify sites of Arc synthesis and trafficking during LTP and LTP, time-dependent protein partnerships formed by Arc, and the role of SUMOylatio n in directing Arc trafficking and coupling to LTP and LTD-specific effector proteins. In sum, this project aims to reveal the biological logic of synaptic memory as mediated by Arc.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Aktivitet:

BEHANDLING-God og treffsikker diagnostikk, behandling og rehabilitering