Patterns and mechanisms of brain atrophy in healthy aging and dementia: Why is the aging brain susceptible to Alzheimers Disease?

Forekomsten av Alzheimer stiger kraftig etter 60 år, slik at blant de eldste av de eldste vil forekomsten nærme seg 50%. Samtidig rapporterer rundt halvparten av friske, ikke-demente eldre at de er bekymret for egen hukommelse. I dette prosjektet har vi fokusert på å forstå hvorfor det er den aldrende hjerne som er så sårbar for Alzheimer, og hva som er det hjernemessige grunnlaget for de kognitive endringene vi ser i Alzheimer versus de endringene vi også finner i ellers friske eldre. Vi har fokusert spesielt på forholdet mellom det vi kaller episodisk hukommelse, hjerneintegritet og opphopning i hjernen av et spesielt protein som kalles amyloid. Dette undersøker vi i deltagere med ulik risiko for Alzheimers. De viktigste resultatene vi har oppnådd i prosjektet kan oppsummeres som følger: (2) Metodologisk utvikling Vi utviklet en analysestrøm for de ulike typene informasjon vi bruker, spesielt MRI-mål på hjerneintegritet og PET mål på opphopning av amyloide plakk. I løpet av prosjektet utviklet vi en god prosedyre for å samkjøre analysene av MRI og PET-data. Dette er ble gjort i samarbeid med våre internasjonale samarbeidspartnere, spesielt ved the Martinos Center for Biomedical Imaging, Harvard Medical School. Som en del av prosjektet utviklet og testet vi også en analysestrøm for funksjonell konnektivitet, som også ga spennende resultater. Metodologisk testet vi også hvordan ulike måter å analysere strukturelle MRI bilder kan påvirke klassifisering av Alzheimers pasienter og pasienter med mild kognitiv svikt fra friske eldre. Dette er viktig, fordi tidligere studier har antydet at noen av de mest brukte analyseverktøyene for morfometriske MR-data kan gi variable resultater. Vi fant at evnen til å skille Alzheimer pasienter fra friske eldre var meget robust og god, og også at evnen til å skille pasienter med mild kognitiv svikt fra friske eldre var god. (2) Oppbygning av en database Vi har innhentet og samkjørt data fra en rekke ulike forskningssentre rundt omkring i verden, inkludert i Norge, Europa og USA. Til sammen utgjør disse dataene en meget verdifull database som vi vil fortsette å utnytte også etter prosjektslutt. Data inkluderer ulike mål på opphopning av amyloid, MRI undersøkelser av hjernen og klinisk/ kognitiv informasjon. (3) Eksempler på vitenskapelige funn fra prosjektet (a) Som en del av prosjektet viste vi at redusert hukommelse i eldre er relatert til endringer i funksjonell konnektivitet - hvordan ulike hjerneområder kommuniserer - under hvile. Dette gjelder både innad i hjernebarken og mellom hjernebarken og dypereliggende områder. Videre har vi utviklet et godt paradigme for måling av hjerneaktivitet under ulik type hukommelse, som vi nå bruker i undersøkelser av voksne deltagere på ulike aldre. (b) Vi fant at i eldre med høye nivåer av amyloid i hjernen er det en sammenheng mellom søvnproblemer, hukommelse og andre mål på hjernehelse. Ettersom både amyloid opphopning og søvnproblemer er assosiert med Alzheimer er dette viktig kunnskap med tanke på diagnose, prognose og intervensjon. (c) Det er en kjent sammenheng mellom opphopning av amyloid og søvnproblemer hos eldre. Vi studerte hvor i hjernen denne sammenhengen finnes, mao i hvilke hjernebarkområder er søvnproblemer relatert til opphopning av amyloid. Vi fant utstrakte hjerneområder der dette var tilfellet. Vi testet så dette opp mot et utvalg pasienter med Alzheimers, og fant at søvnproblemer og opphopning av amyloid i kognitivt friske eldre skjer i de samme hjerneområdene der Alzheimer pasienter viser økt forekomst av amyloid. Videre fant vi at dette samsvarte med områder med spesielt sterk ekspresjon av et gen som heter HOMER1. HOMER1 er involvert i søvn og også i prosessering av amyloid, og kan vise seg å være en viktig molekylær mekanisme mellom søvnproblemer og opphopning av amyloid i Alzheimers. Denne kunnskapen kan gi bedre forståelse av hvorfor noen eldre akkumulerer mer amyloid enn andre, og dermed får større sannsynlighet for å få en klinisk Alzheimers diagnose. (d) Vi beregnet hvor i hjernen eldre deltagere tenderer til å få økt opphopning av amyloid. Dette relaterte vi så til ekspresjon av ulike gener i hjernebarken fra en internasjonal database (Allen Brain Atlas). Dette vise at ekspresjon av 8 ulike gener er anatomisk relatert til opphopning av amyloid. Dette arbeidet kan gi økt forståelse for det molekylære grunnlaget for opphopning av amyloid i eldre hjerner, og bidra til en bedre kartlegging av risikofaktorer for Alzheimer. (e) I en gruppe eldre med mild kognitiv svikt eller subjektiv mild kognitiv svikt ble det målt nivåer av amyloid, og deltagerne ble delt inn i to grupper basert på hvor mye av dette proteinet de hadde i cerebrospinalvesken. Det ble funnet at akkumulering av amyloid var assosiert med redusert strukturell hjerneintegritet, muligens relatert til mer utbredt demyelinisering og aksontap.

-

The prevalence of Alzheimer's Disease (AD) increases sharply from 60 years, reaching about 50% in 90 year olds. At the same time, 50% of healthy elderly report worries about their own memory function. Thus, understanding the neural foundation for cognitiv e decrements in both demented and healthy aging is among the most important tasks for research in neuroscience. At the heart of this question is the role of amyloid protein in neurodegeneration and memory decline in both AD and healthy aging. Current mode ls hold that the influence of amyloid on the brain is largest in very early phases of AD, years before clinical symptoms become manifest, so it is paradoxical that the influence of amyloid on brain atrophy and memory problems in healthy elderly is little researched and with inconsistent results. Progress is hindered by methodological differences and statistically under-powered studies due to very costly data collection. The main objective of this project is to make a leap forward with researchers at the f orefront of aging and AD, by launching a large database including 500 healthy and 500 patients. Focus is on 3 major events common to normal aging and AD, the EBA triad: disturbance of Episodic memory function, reduced Brain integrity and accumulation of A myloid. The database will include measures of brain atrophy (MRI), amyloid (CSF and/ or PiB PET) and memory for asymptomatic elderly and patients with mild cognitive impairment and AD. Based on these biomarkers, cognitive scores and genetic profiles, part icipants will be divided into groups, spanning from very low to extremely high AD risk. This yields a unique possibility to identify commonalities and differences between amyloid and brain atrophy and memory problems across groups with different AD risks. The statistical power of this project to detect effects in healthy elderly is excellent, enabling this novel strategy.