Tilbake til søkeresultatene

BEDREHELSE-Bedre helse og livskvalitet

Identifying the polygenic basis of the human brain and psychiatric disorders

Tildelt: kr 5,0 mill.

Mentale lidelser er den sykdomsgruppen som er en av den største årsaken til uførhet i verden. Det er mange faktorer som spiller sammen i utviklingen av disse sykdommene, og det er viktig å forstå endringene som skjer i kroppens funksjoner ved sykdom (patofysiologi). Vi har et stort behov for ny kunnskap om dette. I en rekke kliniske og eksperimentelle studier har vi identifisert nye genvarianter og hjerne-fenotyper som knytter disse til kliniske symptomer. Dette har blitt gjort med hjelp av vår tematisk orienterte forskningsorganisasjon med tilhørende forskningsgrupper, godt etablert infrastruktur, store kliniske kohorter med omfattende klinisk fenotypekarakterisering og det beste (state-of-the-art) innen eksperimentelle metoder. Våre samarbeidspartnere fra Center for Multimodal Imaging and Genetics ved University of California San Diego (UCSD) har ved bruk av tvillingsdata og den statistiske metoden fuzzy clustering (Chen CH et al., Science 2012), utviklet det første genetikk-baserte atlas over den menneskelige cortex. Dette atlaset bekrefter at menneskelige hjernefenotyper er arvelige og demonstrerer et tydelig region-spesifikt genetisk mønster der cortex kan deles inn i ulike områder med flere fenotypiske uttrykk. I dette prosjektet har vi arbeidet videre med en ny statistisk metode for å undersøke samlet påvirkning fra alle SNPer til fenotypisk variasjon. Denne metoden fanger opp en mye større del av arvelighet enn konvensjonelle GWAS (genome-wide association studies). Vi har også studert SNPer og CNVer assosiert med hver genetisk inndeling for å etablere et database-verktøy som har informasjon om bidragene fra spesifikke genetiske varianter til fenotypisk variasjon i forskjellige deler av hjernen. Det er en utfordring å integrere ulike typer data (f.eks bildebehandling, genotyper, kognitive og kliniske data) og analysere dem. Til dette formålet implementerte vi multi-blokk multivariante metoder, dvs. Consensus Principal Component Analysis (CPCA) og Multi-block Partial Least Squares Regression (MBPLSR) på MR og SNP data. Morfometriske varianter av schizofreni (SCZ) og bipolar lidelse (BD) har blitt undersøkt ved hjelp av MBPLSR-diskriminant analyse (MBPLSR-DA). I denne studien ble MBPLSR-DA implementert med hensyn til tykkelse av cortex, områdene med hvit substans og tettheten i den grå substansen. Resultatene ble deretter koblet til MR data for videre tolkning. Vi har oppdaget grupperinger av SCZ og BD pasienter. Disse resultatene er presentert i artikkelen "Classifying schizophrenia and bipolar disorder with multi-block Partial Least Squares Regression analysis of brain MRI measures" , som er til godkjenning. Vi har også integrert genetikk i hjernebaserte studier ved å kjøre en pilotstudie med mål om å identifisere forhold mellom ulike tidligere rapporterte Autism Spectrum Disorder (ASD) varianter. Vi har brukt CPCA for å undersøke genmønstrene som deles mellom tidspunkt av genuttrykk, cellulære/biokjemiske funksjoner og lidelser som kan følge ASD. Vi har laget nye grupper av ASD-gener sammen med spesifikke kategorier av andre sykdommer. Manuskriptet av denne studien sendes snart inn til tidsskriftet Biological Psychiatry journal. Relevans og nytte for samfunnet. Å identifisere de underliggende sykdomsmekanismene for psykiatriske lidelser kan bidra til store helsefordeler gjennom utvikling av nye behandlings- og forebyggingsmetoder. Et potensielt gjennombrudd vil ha overføringsverdi til andre forskningsområder, som studier av ulike hjernesykdommer og studier av normal hjerneutvikling og funksjon, både med genom- og MRI-baserte diagnostiske verktøy. Det er godt dokumentert at det er mange biologiske og genetiske årsaker til ASD, men ASD mangler definerte diagnostiske grenser til andre diagnoser. Derfor vil en mer omfattende modell som kan koble ASD til andre diagnoser og til spesifikke biologiske eller biokjemiske faktorer være til stor nytte for både klinikere og pasienter.

The overall aim of the current project has been to identify common and rare genetic factors associated to altered brain development, and explore their role in neurodevelopmental disorders. The ongoing challenge was to integrate different types of data, analyze them and interpret the outcomes. We have adopted a novel statistical framework to examine the contribution of all SNPs to phenotypic variation in aggregate. We have identified SNPs that provided enriched genetic association and showed increased replication rates across independent samples. Finally, we have studied genetic variants and mechanisms that are involved in disease or symptom pathogenesis. Together these aims will fill a knowledge gap by uncovering SNPs associated with individual brain regions defined by genetically-based atlases. The information of SNPs associated with brain phenotypes will be further applied to enhance our ability to identify disease-related genetic variants in individuals with psychiatric disorders.

Severe mental disorders usually starts in adolescence and are major public health problems with unknown pathophysiology. Recently we produced the first genetically-based atlas of the human cortex derived from magnetic resonance imaging (MRI) data of twins using fuzzy clustering. This finding not only confirms that human brain phenotypes are heritable traits but also demonstrates a very clear region-specific genetic pattern in which the cortex can be subdivided into various pleiotropic regions. In this pro ject, we will extend this approach further and apply it to a uniquely large in-house sample with both MRI and single nucleotide polymorphism (SNP) data (n=5,000), in order to generate SNP-based atlases. We will adopt a novel statistical framework develope d by Visscher to examine the contribution of all SNPs to phenotypic variation in aggregate. This approach is analogous to twin modeling which examines aggregate genetic influences on a trait, and captures a much larger portion of heritability than the con ventional genome-wide association study approach. However, neither the twin nor the Visscher methods is informative about specific genetic variants underlying each genetic division. Next, we will take the genetic maps and find SNPs associated with each ge netic division to establish a database tool that has information about contributions of specific genetic variants to phenotypic variation in different parts of the brain. Finally, it is well-recognized that psychiatric and substance use disorders affect b oth brain and behavior. We will study genetic variants and mechanisms that are involved in disease or symptom pathogenesis with benefit from incorporating the knowledge of polygenic basis of the brain. Partners include UC San Diego and Univ of Oslo, in ad dition to Oslo Univ. Hosp and deCODE Genetics. The results will provide new understanding of the pathophysiology of psychiatric disorders and form the basis of future treatment studies.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Budsjettformål:

BEDREHELSE-Bedre helse og livskvalitet

Temaer og emner

Ingen temaer knyttet til prosjektet