Tilbake til søkeresultatene

BEDREHELSE-Bedre helse og livskvalitet

Inhalation and prenatal exposure to phthalates: influence on airway immunology

Tildelt: kr 5,8 mill.

Ftalater er en type kjemikalier som lekker ut av plastprodukter vi omgir oss med og som finnes i de fleste innemiljøer. I tillegg utsettes vi for ftalater gjennom mat, drikke og kosmetiske produkter. Befolkningsstudier antyder en sammenheng mellom eksponering for ftalater og utvikling eller forverring av astma og andre luftveissymptomer, men det vitenskapelige grunnlaget for en slik sammenheng er hittil ikke tilstrekkelig kartlagt. I dette 3-årige prosjektet undersøker vi hvorvidt ftalater som vi puster inn (inhalerer) eller utsettes for i fosterlivet kan påvirke immunreaksjoner i luftveiene. Vi gjennomfører (i) studier av ftalat-induserte effekter på immunceller i cellekultur, (ii) en human studie hvor vi ser på effekter i luftveier og blod etter eksponering for ftalater og (iii) en eksperimentell/befolkningsundersøkelse av immunresponsen til celler fra luftveiene til 7-år gamle barn fra den svenske mor-barn studien SELMA II, med delvis kjent eksponering for ftalater i fosterlivet. Cellekulturstudiene viser at dibutlyftalat (DBP), som finnes i relativet høye mengder i inneluft, påvirker differensiering av immunceller og funksjonen deres. DBP fremskynder differensiering fra monocytter til makrofager, og kan endre makrofagenes immunrespons i deres møte med bakterier. Dette ble undersøkt ved hjelp av bakteriekomponenten lipopolysakkarid (LPS). I oppfølgningsstudier i primære celler fra frivillige førte DBP til en tydelig reduksjon i immunresponsen på LPS i makrofager fra luftveiene, men en svakere reduksjon i immunceller fra blod. I motsetning til det som har blitt rapportert tidligere finner vi ikke at DBP forandrer andre immunresponser, som opptaket av partikler (fagocytose), hverken i cellekulturstudiene eller i blodcellene. Når det gjelder effekten av DBP på differensieringen til makrofager, viser resultatene at en type kjernereseptorer som kalles PPAR (peroksisom prolifererator akriverte reseptorer) kan aktiveres og være involvert i effekten av DBP. Derimot ser PPAR ikke ut til å være involvert i den endrede immunresponsen i møte med bakteriekomponenten LPS. Den humane inhalasjonsstudien har startet opp, men er forsinket blant annet fordi det var nødvendig å benytte en annen ftalat eksponeringsmetode enn opprinnelig planlagt. Den opprinnelige metoden førte til eksponering bare gjennom inhalasjon, mens den nye metoden vil gi eksponering både gjennom hud og inhalasjon, noe som er mer relevant for eksponering fra innemiljø i dagliglivet. Det er nå to personer som har fullført studien og ytterligere 4 er klare til å starte på gjennomføringen. Videre rekruttering og screening av forsøkspersoner gjøres fortløpende og målsetningen er å fullføre eksponering av alle 20 deltagerne i studien innen juli 2018. Studien skal altså fullføres etter NFR-prosjektets slutt, og samarbeidspartneren ved University of British Columbia i Vancouver har ansatt en doktorgrads stipendiat for å sikre gjennomføring av studien. Under 7-års oppfølgningen i mor-barn studien SELMA II ble celler fra barnas nese samlet inn ved hjelp av en myk børste. Deretter ble cellene dyrket for å se på immunresponsen etter stimulering med faktorer som representerer bakterier (LPS) eller virus (R848). Innsamlingen løp frem til desember 2016, og resulterte i prøver fra ca 200 barn. I parallell med innsamlingen og stimuleringen av prøver fra nese ble det også samlet inn prøver fra blod som ble utsatt for en liknende stimulering. Dette gir mulighet for å sammenlikne immunresponsen i celler fra nese og blod i samme individ. Prøvene analyseres nå for å bestemme nivåene av ulike betennelsesmarkører. Disse dataene vil deretter kobles opp mot (i) parametere som beskriver nesebørsteprøven (f.eks fordelingen av ulike celletyper i prøven) og barnas immunologiske tilstand ved innsamling av prøvene (f.eks allergi, forkjølelse, nylig vaksinering eller bruk av medisiner) og (ii) ftalat nivåene fra svangerskapet for å se om det der en sammenheng mellom ftalateksponering og immunrespons.

The indoor environment is important for health and well-being of the general population, but the health impact of a number of indoor pollutants is poorly characterised. In the proposed project we focus on phthalates, a group of chemicals that leak out fro m plastic and are present in most indoor environments. Epidemiological studies concerning both indoor environment and occupational exposures have linked phthalates to development and exacerbation of asthma and allergy, but the involved mechanisms are larg ely unknown. Prenatal exposure to these compounds has also been suggested to be involved in the development of childhood asthma but so far this is not confirmed. To investigate the effects of phthalates on airway immunology we will perform (i) in vitro investigations of mechanisms of phthalate-induced effects on airway cells, focusing on the functionality of immune cells, (ii) a human inhalation study investigating airway effects due to inhalation of phthalates and (iii) an experimental/epidemiological study of airway immune responses in 6 year old children with known high or low prenatal exposure. The project will provide new knowledge about immunological biomarkers for early effects of phthalate inhalation, the mechanisms involved in phthalate-indu ced airway pathobiology, and the role of exposure route for phthalate effects. Important outcomes of the project will be its contribution to risk assessment, identification of potential biomarkers for human inhalation exposure to phthalates, and deeper un derstanding of the overall toxicology of phthalates.

Budsjettformål:

BEDREHELSE-Bedre helse og livskvalitet