Identifying the polygenic basis of the human brain and neurodevelopmental disorders

Schizofreni og andre alvorlige psykiske lidelser er anerkjent som ledende helseproblemer globalt, og er blant de mest kostbare lidelser som rammer mennesker. Identifisering av de underliggende sykdomsmekanismer er derfor viktig, og kan føre til store helsemessige fordeler, gjennom bedre behandling og forebyggende tiltak. Arveligheten både for psykiske lidelser og hjernestruktur er høy, men de fleste av de genetiske mekanismer er ukjent. Dette prosjekt kombinerte nye statistiske analyse-metoder med resultater fra verdensomspennende genetiske konsortier og benyttede sig av norske hjerneskannings-data og humant biobankmateriale til at identifisere nye varianter for hjerne og psykiske lidelser. I et av studiene av mer enn 250.000 mennesker fant forskere risikogener for schizofreni som også påvirker de kognitive evnene reaksjonstid, resonnering og generell intellektuell funksjon. Studien kan bidra til å øke forståelsen av kognitive vansker ved schizofreni, noe som er nødvendig for å kunne utvikle ny og bedre behandling for denne lidelsen, idet kognitive vansker regnes som en viktig årsak til at personer med schizofreni opplever vanskeligheter med å delta i arbeidslivet og ha et tilfredsstillende sosialt liv. Denne kunnskapen kan hjelpe oss med å forstå prosessene i hjernen som gir opphav til kognitive vansker ved schizofreni. - I alt fant vi 21 genvarianter som overlapper mellom schizofreni og kognitive evner. For 18 av disse genvariantene, var økt risiko for schizofreni knyttet til lavere kognitive evner, forklarer Olav B. Smeland. - Studien viser at risikogener for schizofreni kan bidra til kognitive vansker, forteller Ole A. Andreassen. -Studien kan være et viktig bidrag i arbeidet med å forstå kognitive vansker ved schizofreni. Den vil kunne legge til rette for ny forsking som undersøker hvordan genvarianter påvirker hjernens funksjon og utvikling, der målet er å finne sykdomsprosesser vi kan lage behandling for. Et tilsvarende studie fant et genetisk overlapp mellom schizofreni og størrelsen på hippocampus, putamen og intrakranialt volum. Her fant man 6 genetiske varianter hvorav tre ikke tidligere er blitt satt i forbindelse med schizofreni. Dette viser, at schizofreni kan bidra til endringer i hjernen. Begge studier er basert på et langvarig samarbeid mellom Norsk Senter for Forskning på Mentale Lidelser (NORMENT) og Center for Multimodal Imaging and Genetics ved University of California San Diego samt øvrige internasjonale samarbeidspartnere. Potensielle volumetriske endringer i hjernen har vært et viktig punkt i usikkerhet i bipolar lidelse (BD). Dette prosjekt førte til identifisering av mønstre I hjernen hos både schizofreni og bipolare pasienter. Bipolar endringer omfatter reduserte volumer i limbiske strukturer (hippocampus, amygdala, thalamus) samt økt ventrikkel volum ? i hovedsak mønsteret for BD pa? subkortikale funksjoner i hjernen, mens schizofreni endringer omfatter mindre hippocampus, amygdala, thalamus, accumbens og intrakranialt volumen og større pallidum og lateral ventrikkel volumen. Funnene i denne studien støtter tidligere studier på BD som viser volumetriske Forskjeller i deler av hjernen involvert i emosjonell prosessering og utøvende atferd. Funnene gir en sterk statistisk bevis for en mangel pa? forskjell i biologisk signaturen til BD subtyper. Begge studier var en del av den store internasjonale konsortiet ENIGMA og inkluderte pasienter og friske kontroller fra hele verden inklusive data fra det norske senter for mentale lidelser (NORMENT), et senter for fremragende forskning ved universitet i Oslo under ledelse af professor Ole A. Andreassen. Dette er et viktig skritt videre i a? forsta? hjernens abnormiteter som underligger BD og schizofreni, sier leder av studien, professor Ole Andreassen. Funnene gir viktig kunnskap, og blir na? fulgt opp med nye analyser av hjernebarken.

Severe mental disorders usually starts in adolescence and are major public health problems with unknown pathophysiology. Recently we produced the first genetically-based atlas of the human cortex derived from magnetic resonance imaging (MRI) data of twins using fuzzy clustering. This finding not only confirms that human brain phenotypes are heritable traits but also demonstrates a very clear region-specific genetic pattern in which the cortex can be subdivided into various pleiotropic regions. In this pro ject, we will extend this approach further and apply it to a uniquely large in-house sample with both MRI and single nucleotide polymorphism (SNP) data (n=5,000), in order to generate SNP-based atlases. We will adopt a novel statistical framework develope d by Visscher to examine the contribution of all SNPs to phenotypic variation in aggregate. This approach is analogous to twin modeling which examines aggregate genetic influences on a trait, and captures a much larger portion of heritability than the con ventional genome-wide association study approach. However, neither the twin nor the Visscher methods is informative about specific genetic variants underlying each genetic division.Next, it is well-recognized that neurodevelopmental disorders affect both brain and behavior. We will study genetic variants and mechanisms that are involved in disease or symptom pathogenesis with benefit from incorporating the knowledge of polygenic basis of the brain and neurodevelopmental disorders. Partners include UC San Diego and Univ of Oslo, in addition to Oslo Univ. Hosp and deCODE Genetics. Understanding the polygenic basis of human brain structure will shed insight into the pathogenesis of neurodevelopmental disorders, with potential high impact on personalized medi cine and public health.