Tilbake til søkeresultatene

FRIMED2-FRIPRO forskerprosjekt, medisin og helse

Impacts of glycosylation and mitochondrial mutations on prostate cancer cells

Alternativ tittel: Konsekvenser av glykosylering og mitokondrie mutasjoner på prostatakreftceller

Tildelt: kr 8,3 mill.

Prostatakreft er den vanligste ikke-kutane kreft hos menn i Europa og USA. Det er betydelig aldersassosiert, og vi har tidligere funnet at stoffskiftet er endret og mutasjoner akkumuleres i mitokondrier. I løpet av det siste året har vi identifisert et protein som regulerer vekstpotensialet til prostatakreftceller og reguleres i ekspresjon og stabilitet av androgenreseptoren og av glykosylering. Vi har vist at legemiddelkombinasjoner rettet mot disse egenskapene kan ha en signifikant celledødinduserende effekt på prostatakreftceller. Vi har også identifisert ytterligere dopbare mål som er glykosylert og er forbundet med endringer i DNA-struktur. Dette gjør det mulig å teste flere behandlingskombinasjoner, og vi jobber nå med funksjonen til disse målene i prostatakreftceller. Vi har også vært i stand til å karakterisere egenskapene til prostatakreftceller som er utarmet av mitokondrier og har vært i stand til å introdusere mitokondrier som bærer sykdom som forårsaker mutasjoner i disse cellene. Vi har funnet at mange av de nevnte medikamentkombinasjonene ikke er effektive i de mitokondrielt utarmede cellene, og at mutasjonsbærende celler har høyere nivåer av oksidativt stress. Dette forsterker viktigheten av mitokondriell funksjon for å bestemme behandlingsrespons og for utvikling av prostatakreft. Videre studier av disse modifiserte proteinene og cellelinjerivatene vil gi ytterligere muligheter for å omplassere klinisk godkjente medisiner for kreftbehandling og utvikle nye biomarkører.

Achieved:- 1. We have identified a protein which mediates the cross-talk between c-Myc and p53 in prostate cancer cells. 2. We have identified functional co-dependencies between OGlcNAcylation and lipid/amino acid metabolism, CDKs and neddylation. 3. We have identified OGlcNAc-enriched proteins associated with RNA splicing, processing and chromatin-modifying complexes. 4. We have undertaken a characterisation of antibodies raised against OGlcNAc-modified sites in c-Myc and p53. 5. We have generated mitochondrially depleted and mutated prostate cancer cell-lines, characterising their responses to treatment. Potential:- 1. Biomarkers - We are evaluating a novel OGlcNAc/AR co-regulated factor as a biomarker for stratifying prostate cancer patients. 2. Treatments - We are using molecular co-dependencies to identify actionable therapeutic combinations. 3. New biological research - This will be build on our identification of novel novel OGlcNAc-enriched proteins.

The development of high-throughput massively parallel sequencing has allowed the comprehensive identification of these sites across the genome and the availability of matched gene expression data from the same samples allows regulatory associations betwee n sites and gene expression to be identified. Using this approach gene networks associated with metabolism and cell cycle regulation have been found to be controlled by the AR. Gene expression data from localized PC reveals that prior to progression it is possible to classify PC based on metabolic gene signatures and metabolite profiling in the absence of high rates of cell proliferation. Cell cycle dysregulation occurs during progression to metastatic disease. Sequencing has also allowed the systemat ic identification of somatic mutations in prostate cancers. Localised PC is defined by a much lower incidence of autosomal mutations in archetypal autosomal cancer genes such as TP53, a high-degree of mutational heterogeneity from cancer focus to cancer focus within the prostate and a high abundance of somatic mitochondrial mutations found in the cancer foci versus surrounding tissue or blood samples from the same patients. These observations collectively reinforce the hypothesis that metabolic changes may constitute and promote the early stages in the development of PC and provide the basis for this application. The application consists of two parts:- 1. Do changes in the expression of metabolic genes and metabolite levels affect chromatin expression and gene expression creating an interplay which enhances the activity of oncogenic transcription factors such as the AR? 2. Do the introduction of mitochondrial mutations and/or the differential expression of metabolic genes provide the basis for new mo dels of PC progression? This question is central to a point made earlier which is that it is not currently clear whether localized PC and CRPC are distinct or connected diseases.

Budsjettformål:

FRIMED2-FRIPRO forskerprosjekt, medisin og helse

Finansieringskilder