Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

New diagnostic markers and targets for therapeutic intervention in B-cell lymphoma

Alternativ tittel: Identifisering av nye diagnostiske markører og nye angrepsmål for terapi for B-celle lymfom.

Tildelt: kr 8,3 mill.

Lymfekreft er den vanligste formen for kreft i blod- og lymfesystemet. Sykdommen kan deles inn i mange undergrupper som har ulik prognose og som krever ulik behandling. Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) er den mest vanlige formen for aggressiv lymfekreft, mens follikulært lymfom (FL) er den vanligste formen for indolent (langsomtvoksende) lymfekreft. Behandling med monoklonale antistoffer rettet mot maligne celler (Rituximab), kombinert med kjemoterapi, har gitt vesentlig bedre overlevelse for de fleste pasienter med lymfekreft. Unntakene gjelder for FL og Mantel celle lymfom (MCL), som fortsatt ansees å være uhelbredelige med dagens behandling. Pasienter med FL har vanligvis et indolent forløp, men FL kan transformere til aggressiv sykdom og har da ofte svært dårlig prognose. Videre har pasienter med DLBCL som tidlig får tilbakefall etter behandling svært dårlig prognose. Det overordnede målet for dette prosjektet var å utføre molekylær karakterisering av kreftceller og andre celler i mikromiljøet for å finne bedre biomarkører og å identifisere nye mål for terapi. For risiko stratifisering av MCL er tumorvev med høyt uttrykk av gener som regulerer cellevekst forbundet med dårlig overlevelse. Da disse resultatene var basert på globalt genutrykk, har det vært et stort fokus på å utvikle enklere tester som kan implementeres i klinikken, ved bruk av parafin snitt som tas rutinemessig. I et samarbeidsprosjekt gjennom "Lymfom og Leukemi Molecular Profiling Project" (LLMPP, ledet av Dr. Louis Staudt, NCI), ble MCL35 testen utviklet. Denne testen er basert på måling av 17 ulike cellevekstgener i FFPE-biopsier, og kunne definere grupper av pasienter med forskjellig overlevelse (Scott, J Clin Oncol 2017). Nivået av Ki67-proteinet er en surrogatmarkør for proliferasjonssignaturen i MCL. Vi utviklet et bildeanalyseprogram for automatisk kvantifisering av Ki-67 positive kreftceller (Blaker, Histopathology 2015). Denne analysen kan enkelt implementeres i rutinediagnostikken. I samarbeid med Stanford University har vi karakterisert B-celle reseptor (BCR) signalveien i forskjellige typer lymfekreft (FL, MCL, DLBCL og kronisk lymfocyttisk leukemi). Her identifiserte vi at BCR signalstyrke kan fungere som en ny biomarkør for behandlingsrespons for BCR signalvei hemmere (Myklebust, Blood 2017). For å identifisere genetiske endringer som ligger til grunn for utvikling av terapiresistens og dårlig pasientoverlevelse, startet vi to store dypsekvenseringsprosjekter, basert på analyse av vevsprøver fra FL- og DLBCL pasienter. Disse prosjektene har vært en del av Norsk Cancer Genomikk Konsortium (NCGC). For begge pasient kohortene ble serie biopsier inkludert, dvs. prøver tatt ved diagnose og ved tilbakefall. I DLBCL har vi identifisert 105 potensielle gener som driver sykdommen. I tillegg fant vi at pasientprøver ved tilbakefall hadde anrikning av mutasjoner i gener som tilhørte p53 DNA skade signalveien. Dette innebærer at disse pasientene antagelig ikke vil ha nytte av kjemoterapi, som er avhengig av å ha p53 nettverket intakt (Wise et al). For FL pasientprøver har vi startet et tilsvarende prosjekt. Her ønsker man å studere utviklingen av genetiske endringer over tid, for å kunne påvise hvilke endringer som er av betydning, samt å kartlegge genetiske endringer assosiert med transformasjon til mer aggressiv sykdom. Man vil da kunne identifisere pasienter ved diagnose, som ikke vil ha nytte av standard behandling, og som derfor bør vurderes for alternativ behandling. Immunterapi med blokkering av sjekkpunktsreseptorer er et stort gjennombrudd for kreftbehandling, og har ført til langvarige behandlingsresponser hos pasienter med ellers dårlig prognose. Selv om denne formen for immunterapi er svært lovende, er det fortsatt et mindretall av kreftpasienter som har nytte av blokkering av PD-1 eller CTLA-4, de to best studerte målene for sjekkpunkts blokkade. Vi brukte en avansert metode for å studere uttrykksmønsteret for disse og andre reseptorer i immunceller fra kreftvev, og fant at den mer ukjente reseptoren TIGIT var høyt uttrykt i T-celler i kreftvev fra pasienter med FL. TIGIT kan dermed være et nytt mål for immunterapi (Josefsson, Clin Cancer Res 2018). Vi har også undersøk dette i andre typer av lymfekreft (DLBCL, MCL og CLL), og oppdaget at T celler i kreftvev utrykte både TIGIT og PD-1. Dette tyder på at TIGIT i kombinasjon med PD-1 er relevante mål for sjekkpunkts blokkade ved lymfekreft. Samlet sett resulterte dette FRIMEDBIO-prosjektet i utvikling av mer pålitelige prognostiske biomarkører og førte til oppdagelsen av nye mål for immunterapi. Vi forventer at disse resultatene kan overføres til bedre behandlingsmuligheter for pasienter med lymfekreft i nær framtid.

Lymphomas are cancers that arise from lymphoid cells, often from B lymphocytes which are part of the immune system. B-cell lymphoma is a heterogeneous group of diseases with as many as 70 distinct types recognized by WHO. In addition, patients with identi cal diagnosis can have remarkably variable prognosis. Although new therapeutic approaches (in particular monoclonal antibodies) have highly improved overall survival, some patients do not benefit from therapy, and others develop resistance to further trea tment. We aim to identify biomarkers for targeted therapies and to develop new therapeutic strategies. We will focus on changes that correlate with response to therapy or clinical outcome and identify biomarkers, which can be useful in the diagnosis, moni toring or treatment of the diseases. Via our collaboration partners in the lymphoma program at the hospital and our international collaborations, we have access to a large number of primary patient samples and the patients' clinical data. We will use exom e sequencing to identify genetic abnormalities. Furthermore, we will use phospho-flow cytometry and CyTOF mass cytometry to identify aberrant signaling pathways in lymphoma cells, including detection of constitutive active pathways. Here, we will focus on druggable signaling targets. We will also use flow cytometry and/or immunohistochemical staining of tissue microarray to study protein expression in the tumor biopsies. These techniques will enable us to examine immune cell composition and identify prot eins and kinases involved in proliferation, death regulation and signaling pathways. Finally, we will use shRNA or overexpression by retroviral transduction of B-cell lines and normal B cells to examine the functional roles of abnormal genes identified by exome sequencing. Overall, this comprehensive approach has the potential to identify new biomarkers for targeted therapy response, and development new strategies for therapy.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Finansieringskilder