Tilbake til søkeresultatene

BIOTEK2021-Bioteknologi for verdiskaping

Development of a Novel F18-PET tracer for early diagnosis of Alzheimers Dementia

Alternativ tittel: Development of a Novel F18-PET tracer for early diagnosis of Alzheimers Dementia

Tildelt: kr 6,7 mill.

Demens er en av de største økonomiske og mest ressurskrevende sykdomsutfordringene som samfunnet står ovenfor. I 2050 estimerer WHO at antall demente mennesker vil overstige 115 millioner globalt, hvor Alzheimers sykdom (AD) utgjør den største undergruppen. For å redusere den samfunnsmessige byrden som de økende forekomstene av demens representerer, er det viktig å utvikle effektive legemidler og behandlingsmetoder som gis så tidlig som mulig, helst før symptomer opptrer og medisinsk intervensjon fortsatt er mulig. Tidlig behandling vil profitere sterkt på en kobling til forbedrete diagnostiske metoder som detekterer demens i et tidlig stadium. Vårt prosjekt er basert på hormoners nylige oppdagete effekt på aldring og demens. GnRH (Gonadotropinfrigjørende hormon) er et nevrohormon som virker også på reseptorer uttrykt av celler i hippocampus, den hjerneregionen som først berøres av AD. Våre og andre forskningsgruppers studier har vist at uttrykket og funksjon av disse reseptorene endres ved AD, og nyere forskning tyder på at denne endringen inntreffer tidlig i sykdomsforløpet. Vi ønsker å utvikle en PET-tracer (positron emisjons tomografi) som binder selektivt til GnRH reseptor og gjøre det mulig å måle denne endringen, for dermed å kunne diagnostisere AD på et tidligere stadium. Prosjektet er unikt og har utspring i forskningsmiljøene ved OUS, UIO og Norsk medisinsk syklotronsenter AS (NMS). Vi utførte en kvantitativ autoradiografisk studie (manuskript under utarbeidelse) for å undersøke nærværet av GnRH-reseptor agonist- og antagonist-bindingsseter i fremre del av hjernen i rotte. Vi testet blant annet effekten av protease inhibering og GTP-gamma-S på 125I buserelin bindingsaffinitet. Målet var å undersøke følsomheten til 125I buserelin-binding i Hippocampus overfor nærvær av GTP- og protease-inhibitorer. Våre resultater viste at GTP-gamma-S og Proteaseinhibitor faktisk øker reseptoraffiniteten. Utfra disse resultatene får vi mer kunnskap om regulering av GnRH-reseptor. I neste skritt har vi utviklet 21 forbindelser (ligander). For å teste egnetheten til disse ligandene, har vi benyttet oss av en «staining» metode kalt autoradiografi, hvor et hjernepreparat (slice) fra dyr merkes med en 125I-merket standard GnRH reseptoragonist (Busurelin) med høy affinitet for reseptoren. Ved å tilsette kjente mengder av de 21 ligandene til hjernepreparatene, vil ligandene med høyere affinitet for reseptoren konkurrere med Busurelin om reseptorbindingssetet, og mindre Busurelin vil binde seg til den aktuelle hjerneregionen. Ved å benytte en fotografisk plate vil man kunne få et avtrykk av det radioaktivt merkede Busurelin. Vi kombinerte også denne teknikken med affinitetstesting mellom ligand og reseptor. Basert på disse resultatene har vi plukket ut en ligand som vi anser for å være den beste kandidaten til å bli en mulig fremtidig GnRH PET-tracer. Vi har merket denne liganden med en PET-isotop (18F), og vi har injisert liganden i levende rotter (i halevenen)hvor vi klarte å få frem et tydelig spesifikt PET-signal i Hippocampus i hjernen. Det ble gjennomført en blokkeringsstudie (med Buserelin), for å evaluere spesifisitet. Resultatet bekreftet at det var spesifikk binding. I neste skritt undersøkte vi en Alzheimer-dyremodell (Tg2576 som utvikler Alzheimer symptomer) ved å bruke autoradiografi for å måle GnRH reseptortetthet i Hippocampus ved alder 5 måneder og 12 måneder for å se om modellen kan brukes for å studere kobling mellom Alzheimer og reseptortetthet. For å fullføre prosjektet har vi i perioden februar-april, planlagt å gjennomføre videre validering av vår beste kandidat i villtype rotte. Hvis også disse resultatene er positive, vil vi videre kunne teste vår potensiell ligand i Alzheimer-dyr.

Demens er en av de største økonomiske og ressurskrevende sykdomsutfordringene som samfunnet står ovenfor. I 2050 estimerer WHO at antall demente mennesker vil overstige 115 millioner globalt, hvor Alzheimers sykdom (AD) utgjør den største undergruppen. Fo r å redusere den samfunnsmessige byrden som de økende forekomstene av demens representerer, er det viktig å utvikle effektive legemidler og behandlingsmetoder som gis så tidlig som mulig, helst før symptomer opptrer og medisinsk intervensjon gir ikke tils trekkelig effekt. Tidlig behandling vil profitere sterkt på en kobling til forbedrete diagnostiske metoder som detekterer demens i et tidlig stadium. Vårt prosjekt er basert på de nylige oppdagete hormoners effekter på aldring og demens. GnRH (Gonadotrop infrigjørende hormon) er et nevrohormon som virker også på reseptorer uttrykt av celler i hippocampus, den hjerneregionen som først berøres av AD. Våre og andre forskningsgruppers studier har vist at uttrykket og funksjon av disse reseptorene endres ved A D, og nyere forskning tyder på at denne endringen inntreffer tidlig i sykdomsforløpet. Vi ønsker å benytte PET (positron emisjons tomografi) til å måle denne endringen, for dermed å kunne diagnostisere AD på et tidligere stadium. Prosjektet er unikt og h ar utspring i forskningsmiljøene ved OUS, UIO og Norsk medisinsk syklotronsenter AS (NMS). Vi har utviklet seks forbindelser (ligander) som viser sterk og selektiv binding til GnRH-reseptorer, og forbindelsene kan merkes med kortlivede radioaktive PET iso toper. Vi jobber nå videre med å studere disse ligandene i dyremodeller for å se på fundamentale egenskaper som hjerneopptak og in vivo GnRH reseptor binding. Basert på disse resultatene vil vi optimalisere forbindelsene videre til vi når vårt overordnede mål: Utvikling av en GnRH PET-tracer som vil kunne benyttes som et nytt diagnostisk verktøy for pre-symptomatisk AD.

Budsjettformål:

BIOTEK2021-Bioteknologi for verdiskaping