Novel technology for identification of T cell targets and therapeutic T cell receptors for use in cancer immunotherapy

Et nytt og lovende prinsipp for behandling av kreft baserer seg på immunceller som kalles T-celler. T-celler kan selektivt drepe bestemte celletyper uten å skade naboceller ved at deres T-cellereseptor (TCR) binder seg til proteinfragmenter som bare finne s i målcellen. TCR kan derfor lignes ved et målsøkende missil. Nylige teknologiske framskritt har gjort det mulig å isolere genkoden for slike TCR og overføre den til andre T-celler. T-celler kan høstes fra blodet til en kreftpasient og oppformeres i laboratoriet. En TCR som gjenkjenner kreftceller kan settes inn i T-cellene og omgjøre disse til drapsceller målrettet mot kreften. De genmodifiserte T-cellene injiseres deretter tilbake i pasientens blod. En slik TCR-basert immunterapi har nylig gitt svært l ovende resultater i pasienter med ondartet føflekk-kreft og bindevevskreft. Dersom målpeptidet er felles for alle pasienter med en bestemt krefttype og vevstype kan en og samme TCR benyttes for hele pasientgruppen. Imidlertid begrenses en bred utnyttelse av TCR-basert immunterapi i dag av teknologiske utfordringer knyttet til: 1) identifikasjon av målpeptid som både er selektivt uttrykte i den gitte krefttype og i stand til å stimulere en kraftig immunrespons, og 2) identifikasjon av terapeutisk effektive TCR som binder sitt mål med høy bindingsstyrke. Ved hjelp av ny, patent-beskyttet teknologi kan vi løse begge disse problemene. Den første målsetningen for prosjektet er en validert teknologi for høyhastighets-identifikasjon av målpeptid for effektive TC R rettet mot kreft. Videre vil vi benytte plattformen til å selektere en TCR fra T-celler generert mot målpeptider fra nye målproteiner i leukemi, identifisert ved bruk av vår teknologi. Den andre målsetningen er å demonstrere terapeutisk effekt og safety for utvalgte TCR med tanke på etterfølgende proof-of-concept studie. I løpet av prosjektet optimaliserte og validerte vi vår teknologi for høy-hastighets deteksjon av nye mål for T-celler. Videre identifiserte vi en rekke nye TCR som reagerer med målproteiner i myeloide leukemiceller. Vi har vist at disse TCR er spesifikke for celler som uttrykker målproteinet, inkludert leukemiceller fra pasienter, og at de ikke reagerer med celler som mangler målproteinet. Vi vil framover validere disse reseptorene mht på framtidig klinisk bruk. Resultatene fra prosjektet var essensielle for at vi nå har signert en samarbeidsavtale med en av de ledende kommersielle aktørene innen TCR-basert immunterapi.

An emerging promising therapeutic concept in cancer is based on immune cells called T cells. T cells can selectively kill certain cell types without damaging neighboring cells, as their T cell receptor (TCR) can bind protein fragments (peptides/epitopes) present only in the target cell. The TCR can thus be likened by a targeting missile. Thanks to recent technological advances the genetic code for the TCR can be isolated and transferred to other T cells. T cells can be harvested from the blood of a cancer patient and equipped with a TCR directed to the cancer. The gene-modified T cells are then injected back into the patient. Clinical studies using such TCR-modified T cells have shown great efficacy in the treatment of malignant melanoma and synovial sarc oma. If the target is common for all patients with a particular cancer type and tissue type, the same TCR can be used for this patient group, making the treatment widely applicable. However, this therapeutic strategy is currently hampered by difficulties in 1) identifying peptide targets (epitopes) for the TCRs that are selectively expressed in a particular cancer type and capable of evoking an immune reaction, and 2) identifying therapeutically efficient TCRs that show strong binding to the targets. Usin g novel, patent-protected technology we will solve both of these problems. The first goal for the current project is a validated novel assay for high-throughput identification of TCR peptide targets and efficient TCRs, with the aim of licencing of the tec hnology to a commercial partner in the epitope discovery market. Furthermore, we will use this technology to select a TCR reactive with target peptides from a novel and promising target protein in myeloid leukemia, identified by the group. The second goal is to demonstrate therapeutic efficacy for the selected TCR in a mouse model of myeloid leukemia, preparing for a follow-up proof-of-concept study within the FORNY programme.