Kinome Profiling Tool for Personalized Cancer Medicine

I dette prosjektet vil vi utvikle en Kinase Profilerings plattform som vil gi medisinske eksperter en detaljert oversikt over ureglementert kinase aktivitet i en svulst. Resultatene fra slike kinase analysene vil kunne synliggjøre mulige kinasehemmere som vil gi optimal behandling ut i fra et pasient spesifikt behov. Den foreslåtte Kinase Profilerings plattformen vil bestå av et unikt analyse instrument, arbeidsprotokoller og en avansert programvarepakke for analyse av de registrerte kinaseprofilene. Prosjektet vil inkludere tekniske aspekter ved kinaseprofilering , samt testing pasientmateriale. Plattformen vil primært rette seg mot forskningsenheter ved sykehusene som tilbyr kreftbehandling. Det er forventet at et stort flertall av disse vil benytte pasient screening og tumor profilering for kunne tilby individuelle pasienter optimal behandling. Vi har ferdigstilt listen over brystkreftrelaterte kinaser og deres tilordning til sentrale signalveier. Valg av representert kinaser og signalveitilordning basert på ekspertise hos vår akademiske partner og andre kommersielle verktøy med fokus på kinasers rolle kreftrelaterte sykdommer. Hver kinase er representer av en gruppe substrater som er valg med tanke på minst mulig overlapp mellom de forskjellige kinaser. Hver substratklynge består av de 4 mest unike substratene som representerer den enkelte kinase. Matrisene er blitt testet med både rene kinaser og to forskjellige cellelinjer. Dette ble gjort i samarbeid med Radiumhospitalet-sykehuset. Resultatene viser veldig god reproduserbare, både internt på sliden (mellom duplikater) og mellom ulike slides, og vi ser tydelige fosforileringsmønster for de ulike lysatene. Brukeren vil således være i stand til å identifisere spesifikke kinaseprofiler for ulike lysater og på den måten identifisere vevsspesifikke kinease som er fremtredende i de forskjellige undergruppene av brystkreft. Vi er i dialog med Dehns med hensyn på valg av IP strategi med hensyn til hvordan vi best mulig kan beskytte vårt unike arraydesign. Vi er sikre på at de nåværende arbeidsprotokollene er nær optimale, men vi tror at etter hvert som vi får mer erfaring med bruk av disse protokollen, vil det være rom for ytterligere optimaliseringer. De nye protokollene har blitt benyttet i eksperimentene hvor vi har analysert lysater (her har vi undersøkt både små test arrays med ca 200 substrater fra multiple organismer, store arrays med ca 1000 humane substrater samt våre nye brystkreft spesifikke arrays) og viser god signal til støyforhold. Rådataanalyseprogrammet støtter avanserte funksjoner knyttet til resultatpresentasjon, dette inkluderer heat-map, XY-plott og stolpediagram, for å kunne gi en bedre oversikt og forståelse av dataene. Disse nye funksjonene er sømløst integrert med eksportfunksjonalitet signalveianalyse modulen. Vi har inkludert en rekke grid-maler, som dekker forskjellige matriseoppsett. Dette gjør det enklere å sammenligne sammenligning av forskjellige eksperimenter (f.eks. Behandlet vs ubehandlede prøver). Ytterligger forbedringer er gjort med hensyn på kinaseprofileringsmodulen, clustering rutiner og kobling til vitenskapelig literatur. Kinaseprofileringsmodulen omfatter for tiden: 1) clustering funksjonalitet som tillater brukeren å analysere utvalg av kinaser basert på sentrale egenskaper som økt eller redusert aktivitet, relaterte sykdomer etc. 2) legemiddel kartlegging, gir brukeren oversikt over kjente medikamenter assosiert med de forskjellige kinaser, 3) kartlegging av kliniske studier, dette gir en oversikt over klinisk studier hvor kinase-relaterte biomarkører eller inhibitorer er involvert, 4) kartlegging av bilogiske signalveier, slik at dataanalyse kan sees i sammenheng med kjente signalveier. Vi vil fortsette arbeidet å kombinere kinaseprofilene med mutasjonsanalyser basert på NGS-data.

The primary objective is a Kinome Profiling Tool that will provide medical experts with a detailed view of irregular protein kinase activity in a cancer patient sample. The tool will enable to select the kinases inhibitors that are effective for an indivi dual cancer case. The motivation is the understanding that kinases have a known association with cancer, and that these can be examined in parallel. The suggested Kinome Profiling Tool will entail a unique imaging technology based on a double sided silico n detector (DSSD), and provide advanced analysis software and protocols. The research will address technical aspects of kinome profiling, as well as testing patient materials collected through biopsy and resection from cancer patients. We shall solve iss ues of reproducibility in measured results, survey the problems of kinase-substrate cross reactivity, optimize target substrate presentation on the microarray slide, optimize the selectivity of substrates for our model disease, explore different ways of h ow to map these substrates to known cancer pathways, and analysis of the kinome profiling by mapping and prediction algorithms. Biomolex will offer the Kinome Profiling Tool to diagnostics and research labs, kinome profiling service providers, and pharma ceutical enterprises. There are over 1,400 cancer treatment units only in the US accredited by the American College of Surgeons. Based on the US market, we can assume that there are approximately 3 000 cancer care/treatment units in the western world. Th ese units collectively treat over 70% of all newly diagnosed cancer patients, and have at least one or more accredited tumor boards. Tumor boards are typically composed of medical, surgical and radiation oncologists. The Kinome Profiling Tool will primari ly target these units as it is expected that the majority of them are involved in patient screening and tumor profiling in order to prescribe the best possible and most cost efficient treatments.