Tilbake til søkeresultatene

TRANSCAN-ERA-NET Translational Cancer R

Metabolomic profiles throughout the continuum of colorectal carcinogenesis

Tildelt: kr 2,6 mill.

Prosjektnummer:

236564

Prosjektperiode:

2014 - 2017

Organisasjon:

Prosjektet "Metabolic profiles through the continuum of colorectal carcinogenesis" forkortet "MetaboCCC" ble etablert som et svar på ERA-NET translational cancer research (TRANSCAN) initativ, Joint Transnational Call 2012, hvor NFR og Kreftforeningen er støtteorganisajoner. MetaboCCC inkluderer fem partnere: 1) Division of Human nutrition, Universitetet i Wageningen, Nederland 2) International Agency for Research on Cancer (IARC), Lyon, Frankrike 3) German Cancer Research Center (DKFZ) and National Center for Tumor Diseases (NCT), Heidelberg, Tyskland 4) Institute of Cancer Research, Medisinsk Universitet i Wien, Østerrike, og 5) Bevital AS, Norge. Tykktarm og endetarmskreft er krefttyper som utvikler seg langsomt gjennom definerbare stadier over et tidsrom på opptil flere tiår. De forskjellige stadiene er karakterisert ved morfologi, størrelse og inntrengningsgrad i andre vev. Et gjennomgående trekk ved karsinogenese er gradvise forandringer av metabolismen som håndterer bl.a. energiproduksjon, celle-cellekontakt, og kommunikasjon. Ideen bak dette prosjektet er å ta i bruk nyutviklede analysemetoder som er i stand til å måle et stort spektrum av metabolitter i små mengder blodplasma for så å bruke disse til å karakterisere de forskjellige stadiene av tumorigenesen. Laboratorieanalyser har vært utført etter to hovedstrategier: 1) Untargeted analysis. Med denne analysemetoden måler man flere tusen metabolitter og produserer en profil for hvert subjekt i studien. Målet er da å identifisere profiler eller enkeltsignal som kan skille mellom stadier i kreftutviklingen. Et sekundært mål er å bestemme den molekylære identiteten til særlig interessante signaler for videre oppfølging. 2) Targeted analysis. Her måler man et sett med forhåndsbestemte metabolitter. Dette muliggjør høyere presisjon og måling av metabolitter som finnes i lave konsentrasjoner i plasma. Dette kan være betydningsfullt, særlig for å identifisere tidlige stadier av karsinogenesen. Kort oppsummert gir de to analysestrategiene hhv. mange ( > 1000) metabolitter (uidentifiserte) med moderat (varierende) presisjon, og færre (100 talls) metabolitter med høy presisjon. Målsettingen for studien var å måle metabolitter etter untargeted og targeted prinsipp i tilsammen 2300 blodprøver i hele spektrumet fra friske kontroller til tykktarmskreft i stadium 4 for å identifisere biomarkører/metabolitter som kan brukes til prediksjon, stadieinndeling, og prognose. På grunn av vanskeligheter med rekruttering av noen av pasientkategoriene ble det endelige antallet prøver 2030. Fire av partnerne i prosjektet (1, 3, 4, og 5) har bidratt med blodprøver (plasma eller serum) fra pågående eller avsluttede studier. Blodprøvene har blitt samlet inn sammen med andre typer data inkludert alder, kjønn, røyking, medikamenter etc. Dette tilfanget av tilleggsdata overlapper, men er også forskjellig fra studium til studium. Harmonisering av studievariabler mht koding, inndeling, variabelnavn etc. har derfor vært nødvendig for å sikre og nyttigjøre mest mulig relevant tilleggsinformasjon. Måling av ukjente biomarkører , såkalt "untargeted analysis" såvel som et sett av kjente "targeted" biomarkører ble gjennomført av partner 2 i Lyon, Frankrike. Et kommersielt tilgjengelig og validert kit for 186 metabolitter (Biocrates AbsoluteIDQ p180 Kit) ble brukt for "targeted" analyser. Dette kitet måler metabolitter som finnes i intermediære til høye konsentrasjoner i blod slik som acylkarnitiner, aminosyrer, biogene aminer og lipider. Det norske bidraget av blodprøver var serumprøver fra den avsluttete NORCCAP studien (n= 400). Disse prøvene har i tillegg til analysene ved IARC også blitt målt ved Bevital AS for et standardpanel som består av enkarbonmetabolitter, vitaminer, aminosyrer, og proteinmarkører for inflammasjon og nyrefunksjon - tilsammen 54 metabolitter. 26 av metabolittene overlappet med de som ble målt ved IARC. En sammelikning av prøvesvar viste stor grad av samsvar mellom de to målesentrene. Dette er verdifull dokumentasjon av analysekvalitet og for validering av studiet. Partner 5 (Bevital AS) har tatt hovedansvaret for følgende hovedmål for prosjektet. "Preventive or predisposing plasma metabolites discerning adenoma cases from controls using targeted metabolomics", dette omfatter statistiske analyser og rapportering i internasjonale tidskrifter. Bevital AS vil også delta aktivt i lignende analyser og rapportering fra andre hoved- og delmål som definert av studiens styringskomite.

Metabolomics is an innovative and powerful approach by which a large number of metabolites are systematically screened to characterize biological phenotypes with an unprecedented level of precision. New biomarkers that help characterize risk of progressio n along the pathway of colorectal carcinogenesis are urgently needed to tailor prevention strategies. By investigating plasma from individuals free of colorectal tumors, patients with colorectal adenoma, and patients with colorectal cancer (CRC, stage I-I V), the newly formed MetaboCCC Consortium aims to investigate changes in the metabolome along the continuum of colorectal carcinogenesis. We will perform metabolomic analyses in 2,300 plasma samples derived from well-defined populations of four TRANSCAN c ountries (the Netherlands, Germany, Austria, Norway) with assays completed at an expert site (France), using multiple discovery and replication sets to define biologic mechanisms of colorectal carcinogenesis. For a comprehensive and complementary strategy , we will apply both targeted and untargeted metabolomics. We aim to a) determine preventive or predisposing plasma metabolites discerning adenoma cases from controls, b) determine plasma metabolites that characterize CRC, compared with controls or adenom a cases, and c) test for markers that discern CRC stages. We expect that the discovery of novel metabolites in blood that define the transition between various stages of colorectal carcinogenesis can be used in the future for risk stratification, includi ng for tailored prevention strategies by endoscopy.

Budsjettformål:

TRANSCAN-ERA-NET Translational Cancer R

Finansieringskilder