Tilbake til søkeresultatene

FRIMED2-FRIPRO forskerprosjekt, medisin og helse

Deciphering the Functional Regulation of Human Natural Killer Cells

Tildelt: kr 11,8 mill.

Immunsystemet vårt består av mange forskjellige typer hvite lymfocytter med en raffinert evne til å gjenkjenne virusinfiserte celler og celler som er blitt transformert til kreftceller. Selv om vi i løpet av de siste to tiårene har fått god kunnskap om hvordan de ulike komponentene i immunforsvaret fungerer på molekylært nivå, mangler vi fortsatt evnen til å måle om en person har et godt eller dårlig immunforsvar. Hvert menneske har et unikt immunforsvar hvor variasjon mellom individer er avhengig av ekspresjon av forskjellige reseptorer som regulerer funksjonen til lymfocytter. Naturlige dreperceller (NK celler) er en type lymfocytt som bidrar til vår beskyttelse mot infeksjoner og kreftutvikling, hvor funksjonen styres via de såkalte killer cell immunoglobulin-like receptors (KIRs). KIR-genene befinner seg på en av regionene i det humane genom som utvikler seg hurtigst, og som har utviklet seg sammen med polymorfe HLA-klasse I ligander, noe som understreker den viktige rollen de har i menneskers helse. Epidemiologiske studier har avdekket genetiske sammenhenger mellom ulike sett av KIR-gener og risikoen for å utvikle autoimmun sykdom og kreft. I dette prosjektet ønsker vi å undersøke mekanismene bak formasjonen av humane NK-celler, og den funksjonelle tuningen av KIR/HLA interaksjoner. Foreløpige data har gitt oss en ny modell for hvordan interaksjoner mellom cellene kan forme cellenes funksjonalitet over tid. Disse interaksjonene fører til forandringer i cellenes fenotype som kan gi oss innsikt i de molekylære mekanismer som ligger bak. Vi har funnet at hemmende signaler til cellen fører til akkumulering av store cytotoksiske granula. Disse inneholder høy konsentrasjon av bundet kalsium og fungerer som en type signalhub i cellen. Oppfølgende undersøkelser, støttet av Forskningsrådet (Toppforsk) tar sikte på å undersøke hvordan denna organell bidrar til lymfocytt funksjonen. Kunnskap om hvordan et mangfold av NK-celle repertoar kan formes og den funksjonelle reguleringen av NK celler kan gi nye prediktive verktøy og ha stor betydning innen behandling. Ikke bare i kreftbehandling, men også i behandling av andre tilstander hvor NK-celler spiller en rolle, som smittsomme sykdommer, autoimmunitet og sykdommer relatert til graviditet.

1) New predictive serum protein biomarker in DLBCL based on systems-level immune monitoring: Ask et al, Ms in revision for MED 2) New insights into the functional maturation of human NK cells (Goodridge et al, Nature Communications 3) New insights into the functional plasticity of human NK cells (Pfefferle et al., Cell Reports) 4) New industrial collaborations regarding functional modulation of NK cells and generation of new cell therapy. 5) Design of a new NK cell therapy protocol. Phase I trial to begin in 2021.

Natural killer (NK) cells represent key cellular components of the innate immune system. Challenging the notion that NK cells are short-lived lymphocytes with a static phenotype, a more complex picture is currently emerging suggesting that NK cells underg o discrete stages of differentiation, and tune their responsiveness in a dynamic fashion. NK cells are functionally regulated by an array of germ-line encoded receptors including the stochastically expressed killer cell immunoglobulin-like receptors (KIR s). The KIR genes occupy one of the most rapidly evolving regions in the human genome, reflecting their co-evolution with polymorphic HLA class I ligands and highlighting their central role in human health. The outlined research aims at understanding the mechanisms governing the formation of human NK cell repertoires and their functional tuning by KIR/HLA interactions. In an interdisciplinary effort, molecular studies of human NK cell repertoires at the single cell level will be combined with an integrati ve cellular profiling of the NK cell repertoire in 5000 healthy individuals within the frame of a unique prospective population-based cohort study. A refined methodological platform is employed to define quantitative metrics of NK cell repertoire diversit y and to explore whether such metrics hold utility as novel immunological biomarkers for outcomes following immunomodulatory therapies in malignant lymphoma. Understanding the cellular and molecular basis behind the formation of highly diverse NK cell rep ertoires and their dynamic functional regulation represent outstanding challenges in immunology. Insights in this area may pave the way for new predictive tools and improved treatments in cancer and possibly other clinical conditions where NK cells have b een implicated, including infectious diseases, autoimmunity, and disorders of pregnancy.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Budsjettformål:

FRIMED2-FRIPRO forskerprosjekt, medisin og helse

Finansieringskilder