Defining relevant targets for personalizing gynecologic cancer treatment

Ved gynekologisk kreft med spredning er det behov for ny og mer målrettet behandling. Studien undersøker virkninger av slike nye og mer målrettede medisiner. I tillegg studeres biomarkører som kan brukes til å motvirke overbehandling med tilhørende bivirkninger hos pasienter med liten risiko for å utvikle spredning. Kreft i livmorslimhinnen øker og er i dag den vanligste mens eggstokkreft er den mest dødelige formen for underlivskreft. En rekke risikofaktorer er identifisert, men årsaken er fortsatt ukjent. Kreft i livmorslimhinnen og livmorhals oppdages ofte i et gunstig stadium: For livmorkreft vil blødning etter overgangsalder være et tidlig symptom som raskt leder kvinnen til lege. Livmorhalskreft bekjempes ved hjelp av et effektivt masseundersøkelsesprogram. Eggstokkreft oppdages derimot oftest sent etter at sykdommen allerede har spredt seg, og ny mer målrettet behandling trengs for å kunne bedre overlevelsen ved denne sykdommen. Ved all gynekologisk kreft med spredning er imidlertid sannsynligheten for helbredelse liten, med minimal forbedring siste decennier. Dette kan skyldes at utprøving av nye medisiner i for liten grad har vært tilpasset mål for behandling i spredningssvulster. I tillegg har man begrensede muligheter for å studere effekten av slike nye medisiner ved hjelp av såkalte prekliniske modeller (cellelinje studier / dyremodeller) som reflekterer kvinner med underlivskreft på en adekvat måte. Vi har derfor valgt følgende strategier for å bedre vår kunnskap om dette: (1)Vi gjør en omfattende kartlegging av mulige mål for behandling i både primær- og spredningssvulster. (2) Vi utvikler bedre celle- og dyremodeller for å undersøke lovende målrettede medisiner for ny behandling. (3) Vi utvikler bedre metoder for avansert avbildning av kreftsvulster (funksjonell MRI, PET-CT) til å følge sykdomsutviklingen under pågående behandling. Dette kan gi mulighet for å registrere respons på behandling så tidlig som mulig. (4) Vi undersøker om biomarkører kan hjelpe å velge mindre aggressiv kirurgisk behandling (lymfeknutefjerning i bekkenet) for kvinner med lav risiko for tilbakefall. (5) Vi undersøker systematisk livskvalitet hos kvinner som behandles for livmorhulekreft, bl.a for å se hvilken effekt ulik behandling som kjemoterapi og om det å unngå å fjerne lymfeknuter i bekkenet har på kvinnens livskvalitet underveis/etter gjennomført behandling.

Vi har fått gjennomført god oppfølgning av studiepasienter med endometriecancer. I perioden er behandlingsendring gjennomført med skifte fra rutinemessig lymfadenektomi til biomarkørselektert lymfadenektomi med et bibehold av god overlevelse. Vi har fått data på pasienters livskvalitet under/etter behandling, og sett ulik effekt mhp om det er gjort lymfadenektomi og/eller gitt cellegiftbehandling. Langtidsevaluering når hele studiekohorten har gjennomført 5-års oppfølgning vil gi ytterligere vurdering av ulike behandlingseffekter. Studien har bidradd til å videreutvikle avansert billeddiagnostikk for ytterligere risikostratifisering av svulstene. Det er etablert cellelinjer, 3D cellekulturer, musemodeller og utført avanserte genetiske studier som alle bidrar til å utvikle bedre forståelse av svulstutvikling og risikoprofil samt tilrettelegger for uttesting av nye medikamenter.

Gynecologic cancers have significant histologic, phenotypic and molecular overlap. The challenge is to translate this knowledge into improved clinical care. Our research environment has available data from patients with molecularly comprehensively characterized primary and metastatic lesions in parallel with complete clinical data and results from preoperative advanced imaging. We have already demonstrated the capacity to (1) build a team of clinical, para-clinical and basic scientists. (2) Develop long-term local, regional, national and international collaborations. (3) Generate novel research data, published in Nature, PNAS, Lancet Oncology and JCO as driving investigators. (4) Gain confidence from national and international colleagues as PI for the MoMaTEC-1 trial, including >1500 cases. (5) Include >300 patients, in parallel with molecular profiling of primary and metastatic lesions, in protocols for functional imaging (fMRI and PET-CT) and (6) Develop methods for personalized tumor grafts of metastatic gynecologic cancer. We now plan to take our previous studies to the next level to integrate biomarkers to improve patient care addressing the two major clinical challenges: 1. Overtreatment of early stage disease. 2. Poor survival and lack of targeted therapy in clinical use in metastatic disease. We propose the following approach to develop novel methods in diagnostics and improve risk stratification of patients: Perform a Phase IV study of validated biomarkers in a prospective international biomarker implementation trial for stratified surgery (MoMaTEC2) (WP1). Test for drug response in orthotopic tumor grafts with specific targetable lesions enriched in metastases (WP2). Explore functional imaging of animal models and patients in parallel related to molecular tumor subtypes (WP3). Perform a biomarker (Stathmin) integrated Phase 2B clinical trial of treatment with weekly paclitaxel potentially continued as a Phase 2B randomized biomarker integral study (WP4