Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Cancer metabolism: From basic biochemistry to clinical opportunities

Alternativ tittel: Kreftmetabolisme - fra basal biokjemi til kliniske behandlingsmuligheter

Tildelt: kr 7,1 mill.

Det er ganske enkelt å drepe kreftceller med legemidler. Det er derimot vanskelig å drepe kreftceller uten at man samtidig påfører pasienten alvorlig skade. Derfor fokuserer moderne kreftforskning i stadig større grad på å utnytte forskjeller mellom kreftcellene og de friske cellene i kroppen. Ved å finne kreftcellenes svake punkter håper man å kunne utvikle "magic bullets", legemidler som oppsøker og dreper kreftceller mens de lar friske celler være i fred. En av tingene som skiller kreftceller fra friske celler er et unormalt stoffskifte. For å kunne vokse og dele seg trenger kreftcellene mye energi, men også byggesteiner som kan brukes til å produsere makromolekyler som DNA, proteiner og fettstoffer til cellemembranen. Allerede på 1920-tallet oppdaget Otto Warburg at kreftceller spiser store mengder glukose (druesukker) og omdanner denne til laktat (melkesyre) - selv om det er rikelig med oksygen tilstede. Dette er en lite effektiv måte å skaffe energi på, men gir til gjengjeld cellene mulighet til å bruke glukosemolekylet til å bygge opp andre molekyler. Kreftcellene trenger et balansert kosthold - både aminosyrer og andre næringsstoffer konsumeres i store mengder sammenlignet med friske celler. Vi kaller dette "metabolsk reprogrammering" - altså at kreftcellenes indre stoffskifte er radikalt endret og tilpasset rask vekst. I dette prosjektet har vi sett på om den unormale metabolske aktiviteten kan være et svakt punkt hos kreftceller. Ved å gjøre detaljerte studier av hvordan næringsstoffene omdannes i kreftcellene har vi studert mekansismer for behandlingsresistens, og avdekket metabolske "svake punkter" som kan utnyttes terapeutisk. Vi har vurdert effekten av nye legemidler som hemmer kreftcellenes metabolisme, samtidig som vi har studert sammenhengen mellom metabolske og metastatiske egenskaper. Prosjektets hovedmålsetning var å få en bedre forståelse av kreftcellers metabolisme og hvordan nye legemidler kan utnytte denne iboende svakheten. Vi har tidligere vist hvordan et protein (S100A4), som er kjent for å gi kreftceller metastaserende egenskaper, direkte regulerer cellenes stoffskifte slik at de blir mer avhengige av glykolyse. Vårt hovedfokus i prosjektet var å drepe kreftceller ved først å kartlegge deres metabolske respons på behandling og deretter gå til angrep på de metabolske kompensasjonsmekanismene med allerede eksisterende legemidler. Vi viste hvordan en ny hemmer av enzymet cPLA2 hemmer vekst av en aggressiv form for brystkreft, og identifiserte et enzym (CHPT1) som kan være et mulig drug target i behandling av hormonreseptor-positiv brystkreft. Vi har også vist hvordan blokade av enzym som blokkerer glykosylering av proteiner (og dermed slår dem av eller på) kan gjøre kreftceller avhengige av aminosyren alanin, og at vi dermed kan hemme vekst av kreftceller ved å blokkere omsetningen av alanin med et egnet legemiddel. Hemming av glykosylering viser seg å være ekstra effektivt i aggressive krefttyper, noe som kan være av betydning i tilfeller der dagens behandlingstilbud er utilstrekkelig. Vi har vist at ulike undergrupper av brystkreft kan ha ulik følsomhet for blokkering av glutaminmetabolisme. Ved å måle hvordan ulike krefttyper omsetter glutamin, kan vi bidra til å forklare hvorfor pasienter responderer ulikt på slik behandling. For å finne ut om metabolisme spiller en viktig rolle i metastatisk spredning av kreft har vi begynt å studere metabolske forskjeller mellom metastatiske og ikke-metastatiske celler. Dette har ført til at vi har identifisert flere mulige metabolske reaksjoner som er av betydning for metastatisk spredning av kreft, noe vi er svært interessert i å studere videre. Resultatene fra prosjektet danner grunnlaget for et prosjekt der vi vi vil kartlegge metabolske karakteristika i humane brystkreftbiopsier og koble de metabolske egenskapene opp mot pasientenes sykehistorikk.

-

Targeting metabolism is a hot topic in cancer drug discovery. The central dogma is that key metabolic requirements of cancer cells (energy production and biomass production) are altered to allow rapid proliferation. Since most cancers converge to the same metabolic phenotype (high glucose consumption and activation of anabolic pathways) it is assumed that cancer can be treated by blocking key biosynthetic pathways. However, drugs targeting metabolism have still not reached clinical use. In this project, we aim to bring this class of drugs closer to clinical practice by exploring how cancer cells have turned textbook biochemistry into a surprisingly treatment-resistant network of metabolic abnormalities. Three topics will be addressed: First, we aim to clarify why some cancers are sensitive to metabolic inhibition whereas others are not. Using isotopically enriched substrates, we will map the associations between oncogenic signalling, flux through key metabolic pathways and response to metabolic inhibitors, thereby describing patterns of metabolic addiction. Second, we will follow up pilot studies indicating that cytosolic phospholipase A2 is a key target in breast cancer. This enzyme is involved in turnover of cell membrane phospholipids, but it also generates lipid messenger molecules. Inhibiting both signal transduction and anabolic metabolism with the same drug may be of great value in cancer therapy. Finally, we will study the interface between metastasis and metabolism. It is hypothesized that the metabolic phenotype contributes to the metastatic process. Inhibiting lactate production may therefore be a good approach for prevention of metastatic spread. Understanding why specific metabolic pathways are important for cancer cells, and translating this information to clinical practice is a key challenge in the project. If successful, our research will guide design of clinical trials and accelerate introduction of metabolic inhibitors to clinical practice.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Finansieringskilder