Stearoyl-CoA desaturase and energy metabolism in humans

I følge estimater fra verdens helseorganisasjon var det i 2016 1,9 milliarder mennesker med overvekt og 650 millioner med fedme. Overvekt og fedme øker risikoen for hjerte- og karsykdommer, flere kreftformer, type 2-diabetes, og total dødelighet. Kontroll av kroppens energibalanse og fettmasse er derfor viktig for å bedre folks helse. Energibalanse er et naturlig mål for intervensjon for å forebygge fedme, og et kosthold med inntak av visse typer fett og protein kan bidra til vektkontroll. Stearoyl-koenzym A desaturase 1 (SCD1) er et viktig enzym i fettsyreomsetningen knyttet til graden av fedme i gnagere og mennesker. Et økende antall studier tyder på at flerumettede fettsyrer og svovelholdige aminosyrer som metionin (Met) og cystein (Cys) er involvert i kontroll av SCD1 aktivitet og fettmasse. I tillegg har en diett med lav Met-Cys vist å være svært effektiv for vektreduksjon og forebygging av sykdom i dyrestudier. Gjennom randomiserte kontrollerte pilotstudier undersøkte vi effekten av dietter med ulikt innhold av flerumettede fettsyrer og/eller Met-Cys på markører knyttet til energiomsetningen, inkludert glukose, insulin og lipider, svovelaminosyre-konsentrasjoner i plasma og urin, fettsyrer og SCD aktivitets-indekser i plasma, og genuttrykk fra fettvev. I den første pilotstudien ble normalvektige personer rekruttert til å innta en diett rik på flerumettede fettsyrer og lite Met-Cys eller en diett rik på mettede fettsyrer og Met/Cys. Studien besto av to intervensjonsfaser (et enkelt testmåltid og 7-dagers intervensjon) blant friske menn og kvinner (n = 10-14, 20-40 år). Vi undersøkte primært effekten av et testmåltid og en 7-dagers diett på konsentrasjoner av svovelholdige aminosyrer i plasma og i urin. Resultater fra studiene viste at flere svovelholdige aminosyrer i plasma inkludert Met og Cys ble endret akutt etter et enkelt testmåltid lavt på Met-Cys. Etter en 7-dagers intervensjon, observerte vi endring i flere svovelholdige forbindelser i plasma inkludert redusert Met i gruppen som inntok en diett med lav Met-Cys innhold sammenlignet med høyt Met-Cys. Cys i urin, men ikke i plasma, ble signifikant redusert etter en 7-dagers diett lav på Met-Cys. Det var ingen effekt av dietten på plasma SCD aktivitets-indekser. Basert på resultater fra den første pilotstudien gjennomførte vi en ny pilotstudie med fokus på restriksjon av kun Met-Cys, hvor kvinner med overvekt eller fedme (n = 20, 20-40 år) ble randomisert til å følge en diett med enten lav, moderat eller med høyt innhold av Met-Cys i 7 dager. I denne studien undersøkte vi i tillegg genuttrykk i fettvev. Etter 7 dager observerte vi en tendens til forbedring i plasma lipider og fastende insulin. I tillegg observerte vi endringer i flere svovelholdige aminosyrer i både plasma og urin i gruppen med lavt inntak av Met-Cys sammenlignet med høy Met-Cys, samt redusert SCD aktivitets-indeks i plasma, og endret mRNA uttrykk i fettvev. I prosjektet har vi demonstrert god toleranse og gjennomførbarhet av en diett med redusert Met-Cys innhold, i tillegg til å identifisere potensielle relevante biomarkører knyttet til energimetabolisme og fedmeutvikling som kan reguleres gjennom en slik kost. Resultater fra pilotstudiene er viktige for å utarbeide fremtidige og langsiktige koststudier for å undersøke hvorvidt restriksjon av Met-Cys er gunstig for kroppssammensetning og vektkontroll hos personer med overvekt og fedme.

The project results will aid in the design and implementation of future large-scale dietary interventions into whether dietary methionine and cysteine restriction can confer sustainable and beneficial effects over time in individuals with overweight or obesity. The project has already laid the foundation for and initiated an International Collaborative EU Project in JPI HDL (NFR grant no: ES653434) that will proceed with intervention studies in humans to establish whether dietary sulphur amino acid restriction can improve body weight, body composition and energy expenditure. This may enhance understanding of the mechanisms by which lowering dietary sulphur amino acid content can benefit metabolic health in humans and potential aid in prevention and treatment of obesity and co-morbidities.

BACKGROUND: Obesity is a major public health problem related to enhanced risk of cardiovascular disease, type 2 diabetes, cancer, and overall mortality. Stearoyl-coenzyme A desaturase (SCD) is a key enzyme in fatty acid and energy metabolism with the specific function of desaturating saturated fatty acids. In rodents as well as humans, high SCD1 activity is considered to be involved in development of obesity. In animal models, polyunsaturated fatty acids (PUFA) inhibit Scd1 gene expression and at the population level, dietary PUFA and plasma PUFA show strong inverse associations with plasma SCD indices. Emerging evidence also suggests a role for the sulphur amino acid cysteine in regulating SCD1 activity and obesity. AIM: To examine if changing SCD1 activity through dietary interventions can increase energy metabolism in humans. METHOD AND STUDY POPULATION: Through short-term randomized intervention trials, we will recruit free-living, healthy normal-weight and obese subjects to consume a diet rich in PUFA and low in cysteine or a diet rich in saturated fatty acids and cysteine. Blood and biopsy samples will be taken from subjects for measurements of biomarkers at baseline and post intervention. The following projects are planned: a) Document changes in plasma SCD indices, lipids, fatty acids, amino acids, insulin, glucose, inflammation and satiety markers b) Examine the effects of the diets on body composition, energy expenditure, mRNA expression, protein and metabolite levels in relation to lipid and glucose metabolism c) Investigate effects of the interventions on hunger, appetite, and satiety patterns. IMPLICATIONS: Dietary regulation of SCD1 activity may be beneficial for achieving a normal energy balance. The results will be important for defining the impact of PUFA and cysteine on relevant biomarkers in relation to lipid and energy metabolism.