Tilbake til søkeresultatene

FRIMED2-FRIPRO forskerprosjekt, medisin og helse

Functional Characterization of a Novel Human Protein Methyltransferase Family

Alternativ tittel: Funksjonell karakterisering av en ny gruppe protein-metyltransferaser

Tildelt: kr 8,8 mill.

En typisk celle inneholder om lag 10 000 proteiner, som til sammen utgjør det såkalte «proteomet». 20 ulike aminosyrer utgjør byggesteinene som proteinene er laget av. Etter at proteinene har blitt laget («translatert»), kan aminosyrene bli ytterligere modifisert ved at det settes på f. eks. fosfat- og metyl-grupper, noe som bidrar til betydelig å øke kompleksiteten til proteomet. Disse modifikasjonene introduseres ved hjelp av spesifikke enzymer, og de er viktige for å regulere eller forbedre proteinets egenskaper. Lysin, en av aminosyrene som finnes i proteiner, kan bli modifisert ved metylering, dvs at det kan settes på opptil tre metylgrupper på én lysin, og prosessen katalyseres av en gruppe enzymer som kalles lysin-spesifikke metyltransferaser. Mest kjennskap til lysin-metylering har blitt oppnådd gjennom studier av såkalte histon-proteiner, som, sammen med DNA, utgjør den viktigste bestanddelen av kromosomer, cellens arvemateriale. Metylering av lysiner på histon-proteiner er viktige for å regulere aktiviteten til genene, og metyleringsmønstre kan også bli nedarvet fra en generasjon til en annen, og dermed bidra til såkalt epigenetisk arv, der egenskaper nedarves uavhengig av DNA-sekvensen. I de senere årene er det blitt klart at, foruten histon-proteinene, er også mange andre av cellens proteiner gjenstand for lysin-metyleringer som er viktige for deres funksjon. Vi har nylig oppdaget en helt ny familie av lysin-spesifikke metyltransferaser hos mennesker, og disse enzymene virker primært på andre proteiner enn histonene. I dette prosjektet ønsker har vi avdekket funksjonen til flere ikke-karakteriserte medlemmer av denne familien, og vi har vist at disse metyltransferasene spiller viktige roller innen cellens syntese av nye proteiner samt i energiomsetningen i mitokondriene. Siden slike metyltransferaser har blitt implisert i er rekke sykdommer hos mennesker, inkludert kreft, er det sannsynlig at kunnskapen man har fått gjennom dette prosjektet kan ha viktige biomedisinske anvendelser.

Through this project we have obtained new knowledge on a highly important group of human enzymes - so-called methyltransferases. This has lead to several publications in prestigious scientific journals, and some results are planned followed up regarding the medical significance of these MTases, e.g. in cancer.

Methylation of lysine residues in proteins represents a common post-translational modification which is introduced by dedicated protein lysine methyltransferases (MTases). Lysine methylation has been subjective to intensive studies in the case of histone proteins, where site-specific lysine methylations represent important epigenetic marks regulating chromatin state and transcriptional activity. However, non-histone proteins are also frequently methylated, and there is an increasing appreciation that also non-histone methylations play important functional and regulatory roles. The human genome encodes ~200 MTases, the majority of which remains uncharacterized. Recently, we found that a family of such enzymes, MTase Family 16 (MTF16), encompasses ten characterized and putative lysine specific methyltransferases in humans. We have in detail characterized two of these enzymes, which both methylate essential ATP-dependent molecular chaperones. We found that METTL21D methylates a single lysine residue in VCP (Valosin Containing Protein), whereas METTL21A targets a conserved lysine residue found in a number of human Hsp70 (HSPA) proteins. In the present project we will investigate MTF16 members that have not yet been characterized, and we will structurally characterize the interaction between MTF16 members and their substrates. As some human MTF16 members are implicated in protein translation and cell metabolism, we wish to study the effect of lysine methylation on these processes. Also, we wish to investigate the dynamics and reversibility of the lysine methylations introduced by the MTF16 enzymes, and whether the effects of such methylation are exerted through the binding of specific partner proteins. The project is expected to unravel novel MTases involved in lysine methylation, and to increase the understanding of the functional significance of such methylation.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Budsjettformål:

FRIMED2-FRIPRO forskerprosjekt, medisin og helse

Finansieringskilder