Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Development of new strong zinc chelators and their applications in combating bacterial resistance and catalysis

Alternativ tittel: Development of new strong zinc chelators and their applications in combating bacterial resistance and catalysis

Tildelt: kr 2,8 mill.

Tenk deg en verden der antibiotika ikke lengre kan brukes mot vanlige bakterier. Resistente bakterier holder raskt på å bli et svært alvorlig problem, og det er estimert at om ikke lenge vil flere dø av infeksjoner som ikke lar seg behandle enn av kreft om dette problemet ikke blir tatt tak i. Målet med dette prosjektet var todelt. Den første delen skulle forsøke å videreutvikle en gruppe forbindelser som skrur av en av bakterienes viktigste forsvarsmekanisme mot antibiotika, slik at de igjen kan behandles. Disse forbindelsene virker ved at de binder sink, et viktig sporstoff som kan hjelpe bakterier i å ødelegge antibiotika. Sink er dessuten også et viktig mineral for alt liv og et viktig mål var å utvikle nye legemidler som var trygge for mennesker samtidig som de opprettholdt høy aktivitet mot resistente bakterier. Denne delen av prosjektet endte opp med et stoff som var svært effektivt og trygt både mot isolert bakterier, syke mus og tilnærmet ufarlig. Stoffet som vi kaller ZN148 vil nå bli forsøkt kommersialisert utenfor akademia med håp om at det blir en medisin som kan redde liv. Den andre delen av prosjektet skulle utnytte kunnskapen om sinkbindende molekyler fra den første delen til å utvikle nye katalysatorer basert på sink. Dette prosjektet foregikk i tett samarbeid med det tekniske universitetet i München. Sink er en viktig kofaktor i minst 6000 enzymer i menneskekroppen og viser svært bred aktivitet. Sinkkatalyse har allikevel ikke blitt tatt i bruk i særlig grad i industrielle sammenhenger selv om det har mange av de egenskapene man ser etter i en katalysator. Sink er billig og lite giftig, og det vil derfor være et tryggere og "grønnere" alternativ til mange andre giftige tungmetaller hvis man kunne utvikle mer effektive systemer. Dette prosjektet var et mer grunnforskningsprosjekt og selv om vi lagde mer enn 30 nye ligander og 4 metallkomplekser så kom vi aldri så langt at vi klarte å vise noen god katalytisk effekt av de nye forbindelsene. Det ble derimot funnet forbindelser som viste seg å være aktive mot bakterier og sopp som vi fikk publisert sammen med kollegaer fra universitetet i Oslo.

One of the two primary objectives of this project was reached. We did find a compound that will reduce resistance in bacteria towards b-lactam antibiotics. This compound, ZN148 is now the lead candidate of a spin-off company which is in establishment. The second objective was not reached. We did not find new zinc-complexes that are able to catalyze carbon-carbon, carbon-nitrogen and carbon-oxygen bond formations. However, we did synthesize a number of new ligands and a handful of zinc complexes that could, in the future, be used for some of these purposes. All of the secondary objectives in the project was reached or partially reached. I did travel to the Technical University of Munich and I did learn a lot of new techniques. I most certainly did increase my personal research network with excellent researchers from Europe and we have already published one article together and we will have two more publications in 2020.

This research proposal describes the complementary and multidisciplinary activities of three institutions in Norway and two in Germany to synergistically synthesize and test new zinc-chelators as potential ligands for zinc-catalysis and as antibacterial agents to help combat multiresistant bacteria. The emergence and spread of antibiotic resistant bacteria is defined as a global threat to human health by the World Health Organization (WHO). Chief Medical Officed and advisor to the UK government, Sally Davies, ranks resistance to antibiotics as a health catastrophe in line with terrorism and climate change. This problem has also reached Norway through the dissemination of antibiotic resistant international clones. Herein, we outline a systematic and unique approach for improving a class of newly discovered inhibitors against an agressive and clinically important group of b-lactamases; namely the metallo-b-lactamases (MBLs). The inhibitors will be based on zinc chelation, which is a vital mineral for all life forms, and if done correctly, this represents a novel target. The project has a clear vision of developing lead compounds attractive for biotechnology and pharmaceutical enterprises to bring forward towards the market and thereby create additional growth in these emerging businesses. In addition, all the new zinc chelators will be tested for catalytic activity in order to search for new catalytic systems based on zinc. Zinc catalysis has not received much attention, despite the fact that zinc metalloenzymes are among the most important enzymes. We speculate that poor ligand design is the reason why zinc mediated reactions often fail to give both good yield and good (stereo)selectivity. The chelators synthesized in the MBL project will serve as excellent starting points for zinc complexes to be tested for catalytic activity. This will be done in close collaboration with TUM and will allow me to not only learn new chemistry, but also meet new collegues.

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Finansieringskilder