Rare Genetic Variants in Childhood Diabetes: Improving Diagnostics and Treatment of Childhood Diabetes by Next-Generation Sequencing

Diabetes er vår tids største helseutfordring (WHO). Diabetes blir i dag klassifisert i fire typer; type 1 diabetes, type 2 diabetes, svangerskapsdiabetes, og monogene / andre former for diabetes. Mutasjoner i rundt 20 gener forårsaker monogene former for diabetes. Ved hjelp av nye genteknologien der hele arvestoffet (genomet) til en person kan bli undersøkt på få uker ved hjelp av massesekvensering er det nå resultater tyder på at sjeldne, genetiske varianter kan spille en rolle for hvordan mange sykdommer utvikles. Rollen til sjeldne genetiske varianter for diabetesutvikling er foreløpig ikke kjent. I dette prosjektet spekulerer vi at sjeldne varianter har en viktig rolle for flere former for diabetes. Dette baseres på våre nylige samarbeidsprosjekter som viser at sjeldne varianter i ZNT8-genet kan beskytte mot type 2 diabetes, og at en sjelden variant i det monogene genet HNF1A er en risikofaktor for type 2 diabetes. I vår forskningsplan vil vi undersøke i hvilken grad sjeldne varianter kan forårsake (feilklassifisert) type 1 diabetes, og hvordan sjeldne varianter kan spille en rolle for sykdomsmekanismen til type 1 diabetes hos barn. Resultatene av studien kan åpne opp nye forskningsfelt der det er mulig å finne nye mål for medikamentell behandling slik at en kan gi persontilpasset medisin til barn med diabetes. Siste 2 år har vært utmerket for prosjektet. De vitenskapelige prestasjonene har vært fremragende med mer enn 14 artikler publisert i solide internasjonale tidsskrifter i 2018 og 12 så langt i 2019. Vi ledet en internasjonal studie om langvarig behandling av nyfødtdiabetes med sulfonylurea publisert i Lancet Diabetes and Endocrinology. På grunn av dette, intervju i NRK Dagsrevyen 21. Prosjektet har ført til involvering av en rekke internasjonale studier i fjor ved bruk av genetiske data fra våre kohorter publisert i Nature og Nature Genetics, alle med vitenskapelig bidrag fra laboratoriet. Mekanisk innsikt i effekt av sjeldne diabetesgenvarianter har blitt publisert i de solide tidsskriftene Diabetes og JBC. Videre en ny forståelse av mekanismene bak fødselsvekt publisert i Nature Genetics samt vekst og vektutvikling hos barn publisert i Nature Communications med egne forfattere først og sist.

-

Following the success of genome-wide association studies of common variants, the focus now is to study the effect of rare variants. We suggest an ambitious project to unravel the role of rare genetic variants for diagnosis, pathogenesis and treatment of childhood diabetes. We have access to all children newly diagnosed with diabetes in Norway 2002-2014 (n=4000). Studies indicate 2-3% of children with apparent type 1 diabetes are misclassified and have a monogenic form of diabetes. Most often, monogenic diabetes in this age group can be treated with sulfonylurea tablets. We will therefore do a systematic screen of genes associated with monogenic diabetes using targeted sequencing in the 4000 cases with childhood diabetes looking for pathogenic mutations. Furthermore, we will perform whole-genome sequencing in antibody negative cases, and their healthy parents, aiming to identify novel diabetes genes caused by de novo mutations. If unclear whether variants are pathogenic or not, functional studies in cell models will be performed in our laboratory. Children with pathogenic mutations in monogenic genes may then be able to switch treatment from insulin injections to sulfonylurea tablets. The targeted sequencing will also include genes encoding type 1-associated antibodies. We will look for rare variants in these genes and relate those to clinical phenotypes such as antibody positivity at diagnosis and residual insulin production one year after diagnosis. These findings can shed new light on the mechanisms of type 1 diabetes as well. The study includes all pediatric departments in Norway with collaboration with Broad Institute of Harvard and MIT, Cambridge, USA; Lund University, Sweden; and Peninsula Medical School, Exeter, UK. Our studies may lead to improved quality of life for those that we can diagnose, and reveal novel mechanisms for diabetes development, opening a possibility of finding new targets for drug treatment and installment of personalized treatment.