Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Structure-function relationship in bacterial adhesins

Alternativ tittel: Struktur-funksjonsforholdet i bakterielle adhesiner

Tildelt: kr 9,0 mill.

Prosjektleder:

Prosjektnummer:

240483

Søknadstype:

Prosjektperiode:

2015 - 2018

Geografi:

Samarbeidsland:

Det å kunne feste seg til overflater er essensielt for for mange aspekter av mikrobers liv; både gjenkjennelse og og feste til overflaten, dannelse av biofilm og patogonese. Adhesjon til vertens vev er ofte en av de første trinnene når en vert koloniseres av patogener. Adhesjon i patogener skjer vanligvis ved hjelp av såkalte adhesin proteiner, og forskjellige typer adhesin proteiner som kommer til uttrykk på en bakteries overflate påvirker organismens virulens og verts-spesifisitet. I tidligere prosjekter, hvor vår forskning var fokusert på struktur og evolusjon av bakterielle adhesin proteiner la vi lagt merke til at det mangler grunnleggende kunnskap om de molekylære mekanismene bak adhesjon. Bare noen få adhesin proteiner har blitt analysert i detalj, og ofte kjenner man ikke det eksakte bindingssetet for vertsorganismens molekyler eller bindingssetene som gir adhesjon til abiotiske overflater. Videre mangler også en dypere forståelse av den eksakte mekanismen for hvordan adhesin proteinene når den bakterielle overflaten, hvor de kan utøve sin funksjon. Begge disse prosessene, både adhesjon i seg selv, men også adhesin proteiners biogenese, er svært relevant i forhold til oppdagelse av ny medisin; små molekyl-inhibitorer kan eventuelt blokkere adhesjon og dannelse av biofilm, for eksempel på medisinske implantater. Medisiner som kan blokkere dannelsen av adhesive strukturer vil derfor kunne fungere som nye anti-bakterielle stoffer. Målet med dette prosjektet er å oppnå en bedre forståelse av individuelle adhesin proteiner og deres bindingsmodus såvel som biogenese. Det ultimative målet er utvikling av anti-bakterielle stoffer, det vil si direkte eller indirekte hemmere av bakteriell adhesjon. Med det formål å identifisere nye antimikrobielle midler, utvikler vi nye screeningmetoder i laboratoriet vårt som kan brukes til å identifisere molekyler med ønsket funksjon. Videre ønsker vi å overføre de nyutviklede metodene til Biokjemisk Screeningtjeneste ved Bioteknologisenteret i Oslo. Der ønsker vi å sette opp de nødvendige pilot-screenene som vil lede oss til en målbasert screen mot et variert bibliotek som inneholder minst 28500 molekyler. Etter en bekreftelsesprosess, vil vellykkede kandidater brukes til å utvide vår forståelse av struktur og funksjon relatert til adhesjon. Som en alternativ tilnærming vil individuelle adhesjonsdomener og deres bindingspartnere studeres ved hjelp av strukturelle metoder. Vellykkede forsøk vil lede til en økt forståelse for struktur-funksjon-sammenhengen til adhesjonsdomenene og danne et grunnlag for videre strukturledet legemiddeldesign og ?utvikling Resultatene fra disse forsøkene kan også kombineres med screeningutviklingen som er beskrevet over.

We have achieved all milestones of the project - and have found lead molecules that inhibit bacterial adhesion. We hope to now be able to develop those further into drugs or research tools in other, more applied-science grants/grant applications. Within the grant period, we have established new collaborations with researchers in Germany and the UK (and more recently, China), that have already led to several successful grants (including a DAAD/NFR grant for establishing new collaborations with Germany, a Marie Curie International Training Network, and participation in a COST action).

Adhesion of bacteria to surfaces is essential for many aspects of microbial life: surface recognition and attachment, biofilm formation, and pathogenesis. Adhesion to host tissues is frequently among the first steps in host colonization by pathogens. Adhesion in pathogens is mediated by usually proteinaceous adhesins, or by carbohydrate polymers, and the array of adhesins expressed on the bacterial cell surface affects the virulence, persistence and host specificity of the organism. In recent projects, where our research was focused on the structure and evolution of bacterial adhesins from various adhesin families, we noticed that there is a lack of knowledge on the molecular mechanisms underlying adhesion. Only few adhesin domains have been characterized in detail, and frequently, the exact binding sites for host molecules, or the sites mediating attachment to abiotic surfaces, are unknown. Moreover, the exact mechanisms of how adhesins reach the bacterial cell surface to fulfill their function are not understood well. Both processes, the adhesion as such, but also the biogenesis of adhesins, are highly relevant for drug discovery: small-molecule inhibitors could block adhesion and biofilm formation e.g. on medical implants, and drugs that would inhibit the formation of adhesive structures could be effective novel antimicrobial compounds. The aim of this project is to obtain a better understanding of individual adhesin domains and of their binding modes, and of the transport and protein folding processes necessary for their biogenesis, using trimeric autotransporter adhesins as a model system. The ultimate goal of this research is the development of antimicrobial compounds. We intend to develop suitable assays for high-throughput screening, based on the results on adhesion and biogenesis. These plate-based assays will then be used in a chemical biology screening facility to identify lead compounds, i.e. direct or indirect inhibitors of adhesion.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Finansieringskilder