Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

MARS: Novel Mechanisms of Gene Activation through Relief of SUMO-mediated Repression of transcription

Alternativ tittel: MARS: Nye mekanismer for genaktivering gjennom oppheving av SUMO-mediert represjon av transkripsjon

Tildelt: kr 8,0 mill.

Alt liv krever at tusenvis av gener blir kontrollert på en balansert måte i ulike celler. Den samlede symfonien av påskrudde og avskrudde gener må derfor være strengt dirigert. Feil i genkontroll er noe man ofte ser ved kreftutvikling. Regulering av gener er ikke uventet ganske kompleks, ikke minst i høyerestående organismer, med mange lag av kontroll. Dette prosjektet retter seg mot en kontroll-mekanisme som enda er lite studert, nemlig hvordan gener kan aktiveres ved å fjerne en såkalt SUMO-brems på viktige regulatorer. SUMO er navnet på et lite protein som man ofte finner koblet på en rekke genregulatorer som gjør dem mindre aktive. Vi studerer hvordan fjerning av denne bremsen skjer og blir kontrollert når gener blir aktivert og påskrudd. Hovedfokus ligger på SENP1, en molekylær saks som fjerner påkoblet SUMO og som dermed tar bort SUMO-bremsen. Vi har indentifisert flere interaksjonspartnere til SENP1 som er med å regulere dens aktivitet og som knytter SUMO systemet sammen med andre kontrollsystemer, hvor særlig noen epigenetiske blir studert. Vi benytter den kreft-relaterte regulatoren c-Myb som modell da vi vet at den er et sensitivt målprotein for SUMO-regulering. Vi har funnet at en av SENP1 partnerne selv blir regulert av c-Myb, noe tyder på at c-Myb ikke bare kontrollerer et sett målgener direkte, men også modifiserer SUMO-landskapet indirekte. Denne SENP1-partneren, kalt UXT, er også koblet mot en ny pioneer funksjon av c-Myb som vi nylig publiserte. En annen ny sammenheng vi har avdekket er en kobling mellom SUMO-systemet og kromatin remodellering, som er et eksempel på at SUMO er involvert i det intrikate samspillet av kontrollmekanismer for både transkripsjon og epigenetikk.

Se vedlagte sluttrapport.

Modification of proteins with small ubiquitin-related modifiers (SUMOs) is now established as one of the key regulatory modifications in eukaryotic cells, significantly affecting fundamental nuclear processes such as transcription and chromatin organization. A large number of transcription factors and cofactors are SUMO-modified, which in most cases are associated with repression. One implication of this potent repressive mechanism is that relief of SUMO-mediated repression may represent a significant contribution to gene activation. This derepression is still poorly understood and is the subject of the current proposal. By focusing on targeting of SUMO-proteases, link to chromatin remodeling and role in controlling pioneer transcription factors, we aim to unravel novel mechanisms of gene activation based on the con-trolled relief of SUMO-mediated repression of transcription. We will use the transcription factor c-Myb as model, as we have shown that c-Myb is a sensitive target for SUMOylation, recruiting chromatin re-modelers and having properties suggesting a role as pioneer transcription factor. In addition to the project manager, Odd Stokke Gabrielsen, with broad knowledge of the c-Myb and SUMO field, key collaborators are Ragnhild Eskeland, a young investigator with expertise in epigenet-ics, and an international renowned expert in stem cells and c-Myb biology, Jon Frampton, professor at University of Birmingham.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Finansieringskilder