Myocardial remodeling as a complex trait- focus on cardiac specific troponin I and T

Hjerte-karsykdom er en ledende årsak til sykelighet og død i den vestlige verden. Med en økende andel eldre i befolkningen vil flere få hjerte-karsykdom. Særlig hjertesvikt vil bli et stort folkehelseproblem. Hjertesvikt skyldes flere årsaker og gir væskestuvning i lunger og generelt i kroppen. Pasienten med hjertesvikt vil merke dette som pustebesvær og generell kraftløshet/ slitenhet. Det er utviklet behandling for hjertesvikt etter tidligere hjerteinfarkt, noe som har bedret prognose og livskvalitet for denne pasientgruppen. Dessverre har vi i dag ingen behandling som bedrer overlevelse for pasienter med hjertesvikt sekundært til høyt blodtrykk, selv om denne hjertesviktgruppen dominerer etter 70 års alder. Betydningen av venstre ventrikkeltykkelse og endret struktur og funksjon (remodellering) av hjertemuskulatur for hjertesviktutvikling og død har blitt påvist i store befolkningsstudier. Risikofaktorer for venstre ventrikkelremodellering inkluderer høyt blodtrykk og diabetes, mens det er mindre kunnskap tilgjengelig rundt genetisk sårbarhet for å utvikle venstre ventrikkelremodellering. Det aktuelle prosjektet har vi undersøkt betydningen av de hjertespesifikke proteinene troponin I og T for venstre ventrikkelremodellering. For å lykkes med det har vi undersøkt troponin i omtrent 3500 deltagere i studien Akershus Cardiac Examination (ACE) 1950 Study. Alle deltakerne har også fått utført eksomsekvensering (analyse av genomets kodende områder) for å undersøke mulige genetiske sårbarheter som kan føre til venstre ventrikkelremodellering. ACE 1950-studien er en stor befolkningsstudie av alle født i år 1950 bosatt i Akershus fylke. Alle deltagerne i ACE 1950-studien har gjennomgått omfattende kartlegging av hjerte-karstatus, inkludert ultralyd av hjertets struktur og funksjon. En undergruppe av studiedeltakerne har også fått gjennomført MR-undersøkelse av hjertet, som vil gjøre det mulig svært detaljert å studere hjertets struktur og funksjon. Prosjektet kombinerer moderne molekylærbiologiske og genetiske metoder med innovativ bildeanalyse, og vil også studere mekanismer for venstre ventrikkelremodellering på cellenivå. Resultater prosjektet viser de hjertespesifikke proteinene troponin er tidlige markører for hjertesviktutvikling, og at mennesker som har høye nivåer av troponin har større tykkelse av hjertemuskelen og tidlige tegn på redusert hjertefunksjon.

Prosjektet har etablert en unik forskningsdatabase som integrerer hjertespesifikke biomarkører, avansert bildediagnostikk og genetiske analyser. Arbeid fra prosjektet vil kunne gi ny innsikt i sammenhengene mellom genetiske sårbarheter og tidligere stadier av hjertesykdom, som kan gi økt forståelse av utvikling av hjertesykdom på befolkningsnivå. Prosjektet vil kunne danne grunnlag for persontilpasset medisin, som integrerer etablerte risikofaktorer for hjertesykdom (som eksempelvis høyt blodtrykk og diabetes) med genetiske og bildediagnostiske verktøy. Mange av metodene benyttet i prosjektet er også tilgjengelig for implementering i større skala, som igjen muliggjør kommersialisering av metoder til allmenn bruk. Resultatene fra prosjektet viser at hjertespesifikke troponiner er assosiert med fortykket hjertemuskel og lavgradig reduksjon i hjertefunksjon. Slik informasjon kan videre benyttes til å forutsi hvem som står i fare for å utvikle symptomgivende hjertesykdom som hjertesvikt.

The proposal represents an ambitious but realistic project to enhance the understanding of hs-troponin measurements in subclinical and stable CVD. hs-troponins are the most promising biomarkers for population screening for CVD, and the large Norwegian community-based Akershus Cardiac Examination (ACE) 1950 Study (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01555411) will form the basis for this project. The ACE 1950 Study is perfectly suited to answer the proposed research question as it will permit exploration in a large community-based cohort of the association between protein and genetic variance in troponin I and T expression and LV remodeling. Currently, ~2000 subjects have been included in the ACE 1950 Study and we expect recruitment to be finalized by the end of 2014 with approximately 3700 participants included (65% of the total cohort). For this project participants with history of, or evidence of prior CVD or renal failure will be excluded, which will leave us with approximately 3500 subjects for WP #1-3. Our group has proven expertise in the use of the hs-troponin assays and CVs for these assays have been published for our laboratory. The recent recruitment of the group of Professor Hilde Nilsen, previously at the Biotechnology Centre, to Akershus University Hospital ensures that the consortium will have extensive knowledge regarding next generation sequencing and epigenetic studies. Professor Nilsen is the head the Clinical Molecular Laboratory, Akershus University Hospital and gene sequencing, chromatin immunoprecipitation and ChIP-sequencing, and in vitro experiments will be performed in her laboratory. The Clinical Molecular Laboratory, Akershus University Hospital also has knowledge regarding bioinformatics and biostatistics as outlined in WP #3. LGE and T1-weighted cardiac MRI imaging will be performed in collaboration with Siri L. Heck, consultant radiologist and responsible for cardiac MRI at Akershus University Hospital.