Identification of genetic markers involved in development of metastases and second cancers in melanoma

Det finst tre hovudtypar av hudkreft. Ondarta føflekkreft - også kalla malignt melanom - er den alvorlegaste av desse. Kvart år får over 1700 nordmenn melanom, og sjølv om ein dei siste åra har fått ny og svært lovande behandling, døyr om lag 20% av dei som er ramma, av sjukdommen. I Europa er melanom blitt den vanlegaste kreftforma hos unge vaksne. Det som gjer føflekkreft så alvorleg, er at svulstane har ein tendens til å spreie seg i form av dotter-svulstar (metastasar). I tillegg utviklar ein del av pasientane eitt eller fleire nye melanom seinare i livet, eller dei opplever å få ein annan krefttype i tillegg. Dette skuldast truleg ein kombinasjon av arvelege og miljømessige faktorar, men kunnskapen om kva som gjer at nokre personar får metastasar/ny kreft og andre ikkje, er liten. Målet med prosjektet har vore å auke kunnskapen om dette for å kunne identifisere høgrisiko-pasientane blant alle med melanom. Partnarane i prosjektet har hatt tilgang på prøver frå over 2000 pasientar som har gjennomgått kirurgisk behandling for melanom, av desse har 450 utvikla metastasar eller nye svulstar. Ved hjelp av avanserte genteknikkar har vi analysert mutasjonar i svulstar og blodprøver frå ei utvald gruppe av pasientar som raskt har fått spreiing eller nye svulstar. Deretter har vi gjort ei samanlikning med data frå pasientar som har levd lenge utan at sjukdommen har kome igjen. Spesielt interesserer vi oss for korleis genetiske element som stammar frå såkalla retrovirus, kan vere involvert i dei alvorlegaste sjukdomstilfella. Funna våre vil no bli testa vidare ved at vi undersøkjer større materiale for dei mest lovande genetiske endringane. På sikt vonar vi å kome fram til ein genbasert test som tidleg kan hjelpe oss med å identifisere dei melanompasientane som har størst risiko for spreiing eller å få nye svulstar.

(1) Kunnskapen om kva for tyding genetiske variantar har for spreiing av malignt melanom har auka. (2) Vi veit meir om kva for genetiske variantar det er som påverkar melanomutvikling i norske pasientar. (3) Gjennom det internasjonale samarbeidet i prosjektet har vi etablert eit nettverk med leiande europeiske melanomforskarar som vil komme til nytte i den vidare forskinga vår på denne kreftforma.

Malignant melanoma is associated with the worst outcome among skin cancers due to its propensity to metastasize and its resistance to therapy. It afflicts mainly Caucasian populations where about one in 60 persons will be diagnosed with melanoma during their lifetime. About 20 percent of melanomas progress to regional and distant metastases. Additionally, development of secondary primary cancers in melanoma patients contributes to enhanced personal and financial burden. The involvement of genetic factors in combination with environmental factors and individual phenotypes are known to increase the risk of primary melanoma. However, genetic factors that pre-dispose to development of metastases or second primary cancers in melanoma patients remain mostly unknown. Taking advantage of advanced techniques, we propose to identify genetic alterations having a prognostic value in development of metastases and second melanomas in asymptomatic patients that have undergone surgical treatment for primary cutaneous melanoma. We will use a unique collective collection of samples from over 2200 melanoma patients (including young adults and elderly patients) of whom more than 450 developed metastases or second melanomas, recruited at the partner centers. We propose to use a two-stage strategy to discover prognostic genetic markers. In the discovery phase, we will use exome sequencing and genome-wide analysis of retroelements to screen tumor and normal DNA from a subgroup of melanoma patients with and without metastases and second melanomas. We will then validate identified markers in the entire pooled collection of tumors tissue samples with clinical data available within the resources of the consortium. This study will reveal genetic markers that can be useful in identifying patients who run a substantial risk of developing metastases or second melanomas. The development of prognostic tests for clinical use, based on genetic markers, is the ultimate goal of the proposal.