Neuroglial Regulation of the Haematopoietic Stem Cell Niche in Acute Myeloid Leukaemia Transformation

Akutt myelogen leukemi (AML) er en svært aggressiv kreftform, hvor unormale hvite blodceller vokser raskt og akkumuleres i beinmargshulen. AML er den mest vanlige formen for akutt leukemi hos voksne, forekomsten øker med alderen og prognosen er fortsatt dårlig. En bedre molekylær forståelse av AML er helt nødvendig for forbedret prognose. Enkelte genetiske endringer som forekommer hyppig i AML er kun i stand til å indusere milde kroniske blodsykdommer i musemodeller. Dette indikerer at andre faktorer må påvirke prosessen, som for eksempel ytterligere genetiske endringer. Hypotesen som vi tester her er at feilkommunikasjon hos nisjeceller som kontrollerer den normale funksjonen til blodstamceller, kan påvirke AML. Til tross for forsinkelser av prosjektet grunnet eksterne årsaker har vi gjort betydelige fremskritt i studier. Benmargens nevropati er karakteristisk og essensielt for sykdomsutvikling i eksperimentelle modeller av JAK2-V617F+ myeloproliferative svulster (MPN) og MLL-AF9+ akutt myelogen leukemi (AML), og det finnes i benmargen hos humane MPN-pasienter. Her viser vi at nevropati forekommer i ytterligere to eksperimentelle modeller av hematologisk sykdom, inkludert pre-leukemisk myelopoiese drevet av NRAS-G12D og lymfom/lymfoblastisk leukemi drevet av p53-delesjon. Det forekommer også hos hos AML-pasienter, hvor det innebærer alvorlig ultrastrukturell skade som kan påvises ved elektronmikroskopi. Ved ytterligere kjemisk forsterkning stimuleres nevropatisk malignitet vesentlig i den eksperimentelle NRAS-G12D musemodellen. Benmargsnevropati er et vanlig fenomen i hematopoietiske maligniteter som medfører alvorlig nedbrytning av sympatiske fibre og bidrar til sykdom. Dette bør tas i betraktning i klinikken, gitt at kjemoterapi induserer benmargsnevropati og er den hyppigste førstelinjebehandlingen for AML og akutt lymfoblastisk leukemipasienter. Vi har funnet at lav konsentrasjon av IL-1RN er hyppig hos pasienter med AML og representerer en prognostisk markør for redusert overlevelse. Behandlinger med IL-1RN og det monoklonale IL-1ß antistoffet canakinumab, reduserer ekspansjon av leukemiske celler, inkludert leukemiske stamceller, i AML xenografter. Eliminering av IL-1rn in vivo induserer HSC-differensiering til celler med myeloide avstamming og hemmer B-celleutvikling via transkripsjonell aktivering av myeloide differensieringsveier, delvis avhengig av transkripsjonsfaktoren NF?B. Lav konsentrasjon av IL-1rn i en eksperimentell modell av pre-leukemisk myelopoiesis induseres av NRAS-G12D, og IL-1rn-delesjon fremmer myeloproliferasjon, og er avhengig av benmargens hematopoietiske og stromale rom. På den andre side, IL-1rn beskytter mot pre-leukemisk myelopoiesis. Våre data viser at differensiering av HSC kontrolleres av balanserte IL-1ß /IL-1rn-nivåer under steady-state, og at tap av hemming av IL-1ß-signalering kan forårsake pre-leukemisk lesjon og AML-progresjon (Nature Communications, 2023). Dette prosjektet gir viktig innsikt i de grunnleggende prosessene som regulerer blodstamcellefunksjon/dysfunksjon og kunnskap om markører for pasientdiagnose, og vi vil bruke denne kunnskapen til å forbedre behandlingene for AML.

Our work in this project can be divided in two main subprojects. Regarding the bone marrow neuropathy, we provided extensive evidence that it may be an ubiquitous event not restricted to myeloid malignancies that involves severe damage of sympathetic fibres at the ultrastructural level and contributes to disease. Given that chemotherapy induces neuropathy of the hematopoietic stem cell niche and is the most frequent first line treatment for patients with acute leukemias and chronic neoplasms, its use should be evaluated with caution on an individual basis in the clinic. We further open new avenues for future work with clinical implications. Briefly, neuropathy in hematopoietic malignancies may contribute to further complications as it has previously been linked to retinopathy in diabetes. Conversely, our data provide grounds for bone marrow dysfunction in unrelated non-hematopoietic diseases that course with bone marrow neuropathy such as diabetic neuropathy. This part of the work in under submission. In a second part of the work, we showed that low IL-1ß endogenous regulatory cytokine, IL-1 receptor antagonist (IL-1RN), from either the hematopoietic or the stromal compartment, contributes to biased myelopoiesis in the presence of pre-leukaemic lesions in mouse models, is a prognostic marker for reduced survival in acute myeloid leukemia patients, and provides a new rationale for IL-1ß blockade therapeutic potential (Nat Commun, 2023). In the follow up of this work, funded by NFR under the project 326530, we will now determine the genetic/epigenetic mechanisms associated to low IL1RN within acute myeloid leukemia CD34+ progenitors and their mesenchymal stromal cell niche. The next step will be the planning of a future Clinical Trial. The outcome our research has pinpointed drugs that may be beneficial for acute myeloid leukemia patients, and it is now our aim to select the patients with best chances to benefit from them. These drugs are FDA-approved, and used safely in unrelated diseases. This means that in the future, we will be able to apply for a Phase II/III Clinical Trial.

Acute myeloid leukaemia (AML) is the most common form of acute leukaemia occurring in adults, its incidence increases with age and the prognosis for the older patient remains bleak. Overcoming these problems will require improved understanding of AML. It has been proposed that the presence of mutations in at least two genes that specifically confer a survival advantage to the haematopoietic stem cell (HSC) and impede its further differentiation is required for AML development. This suggestion is based on the fact that oncogenes that confer a survival advantage to the HSC and are frequently mutated in human AML, such as RAS and FLT3, are only able to induce myeloproliferative neoplasms (MPN) in mouse models. Indeed, this indicates that these lesions are insufficient to cause AML and suggests that other factors must participate in the process. Until recently the focus has been on the search for additional genetic mutations with little consideration of the bone marrow HSC niche. The latter has a significant influence on haemopoiesis both under healthy conditions as well as in JAK2-V617F+ MPN pathological conditions. The potential role of the BM niche in the transition from MPN to AML and the importance of this to human AML will be investigated as the primary aim of this project. Thus, the results of this project have a strong translational potential. The present research will provide not only with insights into the basic processes that regulate HSC function/dysfunction, but also with knowledge of early markers for patient diagnosis/prognosis and will apply this knowledge in search of novel therapies against AML.