Tilbake til søkeresultatene

BEHANDLING-God og treffsikker diagnostikk, behandling og rehabilitering

ChroMet - Coupling metabolic state to spatial chromatin organization in adipose progenitor cells

Alternativ tittel: Interaksjoner av laminer med genomet i utvikling av lipodystrofier

Tildelt: kr 4,3 mill.

Sukker og aminosyrer behandles i stamceller for at de skal dele seg og differensiere til ulike celletyper. Nye funn peker på en kobling mellom cellemetabolisme og kontroll av genuttrykk. I dette prosjektet studerer vi hvordan metabolisme påvirker genom organisering og genekspresjon, i menneskelige fettstamceller og leverceller, og i muselever. I dette prosjektet har vi vist at induksjon av "fettsleversyndrom" i humane leverceller forårsaker endringer i genuttrykk og organisering av kromosomer i cellekjernen. Dette korrelerer med en reposisjonering av gener i kjernen, som kan forutsies fra beregningsmodellering. Vi har også synkronisert den indre klokken i mus (ved å sulte dem i 24t og mate dem igjen) for å utløse metabolske endringer. Vi fant i leveren av disse musene svingende mønstre av uttrykk av metabolske gener hver 6., 12., 18. eller 24. time. Spesifikke kromosomregioner binder også til, og løsner fra, kjernemebranen (i kjerneperiferien) på en rytmisk måte. Disse resultatene tyder på at ikke bare genuttrykk, men også 3D-genomkonfigurasjon, er under metabolsk og rytmisk påvirkning. Fremtidig arbeid vil være nødvendig for å forstå mekanismer som regulerer cellemetabolsk status og omorganisering av genomet i 3D rommet.

-Establishment of genomic resource datasets available for the scientific community, though data deposition at NCBI GEO accession number GSE (nuclear lamin ChIP-seq data, RNA-seq data) -Awareness on the potential negative impact of cytotoxic drugs on the market (e.g. the immunosuppressant cyclosporin A) on genome organization (and gene expression) in liver cells. -Openings to new follow up research projects in this area.

Determination of stem cell fate has been long ascribed to signaling pathways affecting gene regulation, and as a result shifting cell identity to self-renewal or differentiation. Recently, cellular metabolism has emerged as a key determinant of stem cell function, adding a new layer of complexity to understanding stem cell fate. Given recent evidence linking nutrient availability and chromatin modifications, we will examine the nature of a dynamic relationship between metabolic state and chromatin organization in adipose stem cells (ASCs). Our preliminary data show, during adipogenic differentiation of human ASCs, a dynamic interaction of nuclear lamins (in particular lamin A; LMNA) with chromatin regions enriched in in O-linked beta-N-acetylglucosamine modification of histone H2B (H2B-S112GlcNAc). As H2BGlcNAc is seen as a nutrient sensor, we aim to test the main hypothesis that cellular metabolic status modulates spatial genome organization through H2B GlcNAcylation and developmentally regulated association with nuclear lamins. We will test two hypotheses. The first is that domains of H2BGlcNAc predict LMNA-genome interactions during adipogenesis. This will be tested by replacing H2B by a non-S112-GlcNAcylabe H2BS112A mutant and assessing impact on LMNA-chromatin interactions during adipogenic differentiation. The second is that H2BGlcNAc-LMNA interactions mediate the impact of metabolic insults on genome organization. After evaluating global effects of altering glucose metabolism on protein GlcNAcylation, we will assess the remodeling of genomic distribution of H2BGlcNAc and LMNA as a result of these metabolic changes, and the function of H2BGlcNAc and LMNA redistribution on adipogenic differentiation. The project combines adipose stem cell biology, metabolic studies, chromatin biology and high-throughput genomics, and is designed for a PhD student.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Budsjettformål:

BEHANDLING-God og treffsikker diagnostikk, behandling og rehabilitering