Biomarkers of Cancer: Biocomputional analysis of data from population-based biobanks and health registries

Hvert år får omlag 35 000 personer i Norge diagnosen kreft og det er den hyppigste dødsårsaken. Brystkreft er den hyppigste kreftformen hos kvinner og prostata hos menn, etterfulgt av tykk- og endetarmskreft og lungekreft hos begge kjønn. Verktøy for å oppdage kreft på et tidlig stadium, og dermed kunne forbedre overlevelse er svært viktig. Formålet med prosjektet er å undersøke om miRNA og andre sirkulerende RNA kan fungere som tidlige markører for kreft, og langsiktig inngå i screeningprogrammer. MicroRNA (miRNA) er små ikke-kodende RNA som spiller en sentral rolle i initiering og progresjon av kreft og har derfor vist seg å være en viktig kreftbiomarkør. Prosjektet anvender prediagnostiske serumprøver fra Janus serumbank avgitt opptil 10 år før en kreftdiagnose, i kombinasjon med opplysninger om kreftsykdom fra Kreftregisteret og opplysninger om livsstil fra helseundersøkelser, til å utføre avanserte bioinformatiske og biostatistiske analyser. Prosjektet er initiert og ledes av Kreftregisteret. Sammen med Norsk Sekvenseringssenter OUS/UiO, har vi utviklet og optimalisert en metode for RNA sekvensering av biologisk materiale med lav input RNA. Vi har produsert RNA sekvenseringsdata fra pasienter med lungekreft (n= 404), tykk- og endetarmskreft (n=488), brystkreft (n=206) og prostatakreft (n=332) og en frisk kontrollgruppe på 673 personer. I tillegg til målsettingen om produksjon av data fra de fire nevnte pasientgruppene, har vi produsert data fra pasienter med kreft i eggstokker, testikkel og galleblære. Vi har nådd en gjennomsnitts-sekvenseringsdybde på 18 millioner sekvenser, og identifisert mer enn 600 unike miRNA per prøve i tillegg til en rekke andre ikke-kodende RNA. miRNA utgjør den største andelen av RNA molekylene med 45%, men vi finner også andre RNA klasser som er mindre kjent og som gir stort potensiale til videre forskning på datasettet. Resultatene viser at det er stor dynamikk i RNA profilene i de prediagnostiske prøvene som er avgitt opptil 10 år før en kreftdiagnose. Prosjektet har bidratt til økt kunnskap om den naturlige variasjonen av RNA profiler hos personer som ikke utvikler kreft, og hvilke faktorer som påvirker uttrykket (alder, røykevaner, prøvekvalitet etc). Videre har prosjektet utviklet en bioinformatisk og biostatistisk pipeline for analyse av komplekse data og ført til en rekke tverrfaglig og internasjonalt forskningssamarbeid samt generert ny finansiering. Resultatene for lungekreft viser dynamiske endringer i uttrykte sirkulerende RNA, som er spesifikke for histologiske undergrupper og stadium. Det største antallet differensiert uttrykte RNA ble vist omtrent sju år forut for diagnose for tidlige stadier av lungekreft, og ett til fire år forut for diagnose for lokalavanserte og sene stadier. Småcellet og ikke-småcellet lungekreft har distinkte prediagnostiske signaler, og majoriteten av differensielt uttrykte RNA er assosiert med kreftrelaterte signalveier. De dynamiske RNA-signalene pinpointer forskjellige faser av tumorutvikling over tid, og RNA-signaturer kan være assosiert med svulstens aggressivitet. Disse resultatene øker den molekylære forståelsen av sykdomsutviklingen, og kan legge grunnlag for fremtidig forskning på tidlig diagnose og screening for lungekreft. Vi jobber målrettet med løsninger for hvordan data i prosjektet kan gjøres tilgjengelig på en sikker måte, for andre nasjonale og internasjonale forskningsgrupper slik at resultatene kan utnyttes i størst mulig grad. Vi oppdaterer jevnlig prosjektets nettside med informasjon om publiseringer og øvrige aktiviteter: https://www.kreftregisteret.no/Forskning/Prosjekter/Identifisering-av-tidlige-biomarkorer-for-kreft/

Prosjektet har bidratt til økt kunnskap om dynamikken i miRNA og en rekke andre RNA profiler i prediagnostiske serumprøver avgitt opptil 10 år før en kreftdiagnose. Dette vil bidra til identifisering av tidlige markører for kreft. Prosjektet har bidratt til økt kunnskap om den naturlige variasjonen av RNA profiler hos personer som ikke utvikler kreft, og hvilke faktorer som påvirker uttrykket (alder, røykevaner, prøvekvalitet etc). Videre har prosjektet utviklet en bioinformatisk og biostatistisk pipeline for analyse av komplekse data og ført til økt tverrfaglig og internasjonalt forskningssamaarbeid. Dataene som er produsert i prosjektet har potensiell nytteverdi for kreftpasienter og deres pårørende, helsepersonell som vil ha bruk for verktøy for å stille diagnose på et tidlig tidspunkt og velge behandlingsopplegg for den enkelte pasient og for forskere som studerer kreftbiomarkører.

We propose to build advanced biocomputational analysis capacity to handle large-scale genetics, biomarker and epidemiological data, in collaboration with bioinformatics and biostatistical colleagues at University of Oslo and international collaborators. We will apply this analysis capacity on specific cancer challenges. Cancer is the third-most common cause of premature death worldwide and the second leading cause of death overall in Norway. Screening may lead to early detection of several cancers, however, molecular biomarkers may improve upon detection and distinguish between indolent and aggressive subtypes. miRNAs have a key role in cancer onset and progression due to their regulation of genes that mediate processes in tumorigenesis, such as inflammation, cell cycle regulation, stress response, differentiation, apoptosis and invasion. The perspective of miRNAs as cancer biomarkers is recognized, however, the translational potential is inadequately proven. Little is known about circulating miRNA expression prior to cancer diagnosis. We propose to profile miRNA expression dynamics in lung and colorectal cancer, in order to determine when, relative to diagnosis, and with what confidence, carcinogenesis can be detected. We will also study whether the associations between miRNA expression levels and these cancers are independent, and not confounded by known risk factors, and whether miRNAs represent intermediate variables in the causal pathway between various exposures and cancer. By combining data from the complete nationwide Cancer Registry of Norway, novel laboratory results from the large population-based Janus Serum Bank, and environmental exposure data from national health surveys, we have a unique possibility to address this lack of knowledge. We will use established miRNA sequencing infrastructure, developed in collaboration with Norwegian sequencing center, funded by the BIOBANK program.