DL: DigiBrain - From genes to brain function in health and disease

Internasjonale genkartleggingsstudier (GWAS) har funnet sammenheng mellom flere hundre ganvarianter og mentale lidelser som schizofreni og bipolar lidelse. Likevel har vi svært liten forståelse for biologiske mekanismer som ligger til grunn for kliniske funn. Det finnes ingen biomarkører for mentale lidelser og uten innsikt i biologiske årsakssammenhenger har man stort sett ineffektive eller manglende medisiner å tilby. For å bøte på dette har vi med Digibrain etablert en tverrfaglig plattform av ledende forskere hvor det inngår tett integrering av matematisk modellering, eksperimentell nevrovitenskap og kliniske målinger. Det langsiktige målet er å avdekke sykdomsmekanismer som i sin tur kanskje kan lede til nye mål for medikamentell behandling. Vi har utviklet matematiske modeller både av enkelte og nettverk av hjerneceller hvor man kan teste effekten av hvordan kombinasjoner av genvarianter påvirker hjernecellenes egenskaper. Vi har funnet at enkelte slike kombinasjoner gjør hjernecellene mer sensitive - de aktiveres lettere. Dette samsvarer med funn fra pasientmålinger hvor pasienter skvetter lettere ved skarpe lyder selvom det er stor variasjon og endel usikkerhet knyttet til slike funn. Vi har data fra ebrafisk som viser samme tendenser når hjerneceller blir mer sensitive. Hos sebrafisk har vi undersøkt fisk hvor et bestemt høy-risiko gen for schizofreni, CACNA1c, er mutert. Vi arbeider også med omprogrammerte hudceller fra pasienter og friske kontroller. Disse er gjort om til nerveceller og vi gjør nå fysiologiske målinger av disse cellene for å sammenlikne grupper. Vi utvikler nye sensorer og genetiske verktøy for å måle og manipulere hjernecelleaktivitet i mus som gjør adferdsoppgaver. I fysikkbaserte modeller vil data fra dyremodellene gi økt innsikt i sammenhengen mellom ganvarianter og kliniske funn hos pasienter med schizofreni og bipolar lidelse. Resultatene vil bli benyttet til å initiere samarbeid med industri som kan være interessert i å benytte denne multidisiplinære fremgangsmåten for å forstå hjernesykdom, teste ut medikamenter eller utvikle metodeverktøy videre.

-

Despite enormous research efforts, there are still no cures available for major brain diseases such as Alzheimer's dementia or major psychiatric afflictions like schizophrenia or bipolar disorder. Moreover, due to recent costly failures, several major pharmaceutical companies have reduced their research on brain disorders. Future development of new drugs will benefit hugely from a better understanding of disease mechanisms, in turn requiring a better understanding of the brain, and in particular the link between the microscopic (genetic/molecular) and macroscopic (whole brain) scales. Building on the strong Norwegian traditions in neuroscience and computational physics, DigiBrain is tailored to face these challenges: By means of a transdisciplinary approach using tools from computer science, physics and engineering and targeted biology and psychiatry, multiscales model linking genes to brain function will be developed by a consortium of theoretical and experimental scientists at University of Oslo, Norwegian University of Life Sciences, SIMULA Research Center, University of Bergen, University of Tromsø and Norwegian University of Science and Technology. In tight interaction with industrial partners in Norway (Pharmasum Therapeutics, Holberg EEG) and abroad, these multiscale models will in turn be used in the search for new candidate drugs for psychiatric disorders. In the development, implementation and execution of the multiscale model, full advantage will be taken from our participation in the EU Human Brain Project and our links to Project MindScope at the Allen Institute of Brain Science.