Tilbake til søkeresultatene

FRIMED2-FRIPRO forskerprosjekt, medisin og helse

The DNA glycosylase Neil3 - a metabolic sensor in atherogenesis

Alternativ tittel: Neil3 i aterosklerose - en metabolsk sensor ved aterosklerose

Tildelt: kr 8,8 mill.

Hjerte- og karsykdommer som hjerneslag og hjerteinfarkt er den viktigste årsak til død og sykelighet i Norge og på verdensplan. Åreforkalkning (aterosklerose) er ofte den underliggende årsak til hjerte-karsykdommer, og er karakterisert av lokaliserte ansamlinger av kolesterol og andre fettstoffer i blodkarenes vegg (plakk) noe som vil lede til en kronisk betennelse. Selv om behandlingen av disse sykdommene har gjort store framskritt, er aterosklerotisk sykdom fortsatt en viktig årsak til sykelighet og død. I dette prosjektet har vi studert hvordan endringer i arvematerialet (DNA) påvirker utviklingen av denne type sykdom. Vi har allerede i flere år arbeidet med rollene til DNA-reaparasjonsenzymer og deres relasjon til utvikling av aterosklerose både humant og i musemodeller. Og vi har holdepunkter for at dette kan skyldes epigenetisk regulering, noe vi spesielt har studert videre i dette prosjektet. Vi har data fra human carotis eksplantat som visere at en viktig nøkkel i epigenetisk endringer (TET2) er signifikat regulert i aterosklerotiske prosessser og denne endringen synes å være assosiert med Neil3. Videre har vi funn som kan tyde på at Neil3 har en metabolsk funksjon i tarm, noe som vil være viktig å studere videre. Studiene har inbefattet eksperimentelle studier i dyremodeller, studier i relevante celler og analyser av innsamlet materiale fra pasienter med hjerteinfarkt og hjerneslag. Vi har fra dette prosjektet holdepunkter for DNA glycosylasen Neil3 kan være et nye angrepspunkter for behandling atherosklerotisk sykdom og relaterte metabolske forstyrrelser.

Prosjektet er av natur nyskapende og har generert ny kunnskap rundt prosesser involvert i sykdomsprosesser knyttet opp mot hjerte-kar sykdommer. Virkningen av ny kunnskap er at den ofte reiser ny spørsmål som vil kreve nye studier (effekten). Effekten konkret for prosjektet er at vi har identifisert enkeltfaktorer som driver av sykdomsprosesser. Foreløpig kan vi ikke si helt sikkert hva helseeffekten av kunnskapen generte i prosjektet. Men potensialet av funn er av en slik at det vil danne grunnlag for nye studier. Prosjektet har hatt betydning for utdannelse av en postdoktor og en PhD kandidat, samt bedret synergier med både nasjonale og internasjonale samarbeidspartnere.

Atherosclerosis is major cause of myocardial infarction and ischemic stroke, and is a substantial economic and social burden to the health care system both in Norway and worldwide. The development of novel biomarkers and new therapeutic options will have important consequences for both the patients and the society. Studies on pathogenic mechanisms in atherosclerosis are required for the development of new treatment option in these disorders. Our hypothesis is that the DNA glycosylase, Neil3, can play an important role by modulating the development and progression of atherosclerosis, and we propose Neil3 as a senor of metabolic stress which causes epigenetic modulation that can induce the transcription of factors that can counteracts atherosclerotic disease progression. This hypothesis will be tested through various approaches including (i) studies in mice that deficient in Neil3 and prone to develop atherosclerosis fed on high fat and chow diet to vary the metabolic stress; (ii) studies of Neil3 and epigenetic modifications in human atherosclerotic lesions and in leukocytes from patients with cardiovascular disease or at risk for developing such disorders. (iii) We will further test if Neil3 interacts with the metabolic sensor LXRa in the transitions of metabolic stress to epigenetic modifications of DNA during atherogenesis. This project attempts to study novel molecular mechanisms in the development of atherosclerosis, and deals with previously unaddressed issues in the intersection between cardiovascular medicine and molecular biology. DNA repair mechanisms have previously not been linked to the pathogenesis of atherosclerosis, and our preliminary data suggest a role for Neil3 beyond that of DNA repair involving lipid metabolism which imply modulation of the epigenetic signature and its translation to altered gene transcription. These pathways could represent a novel target for therapy in atherosclerotic disorders.

Budsjettformål:

FRIMED2-FRIPRO forskerprosjekt, medisin og helse

Finansieringskilder